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2024年5月16日发(作者:)
世界科学技术-中医药现代化
★
专题讨论一:中医药防治新型冠状病毒肺炎
蒼香正气汤抑制新型冠状病毒复制
过程的有效成分及机制初探
*
*
杜海涛
,
,
王平
2
宀,马青云*
「
,
李娜打丁
洁
「
,
孙铁锋
2,
王从安以
,
王丹丹幕张会敏
2,
张丽美
2
(1
.山东中医药大学药学院济南
250355;
2.
山东省中医药研究院济南
250014
;
3.
天津大学精密测试
技术及仪器国家重点实验室天津
300072;
4.
山东第一医科大学附属颈肩腰腿痛医院济南
250062;
5.
山东省医药生物技术研究中心山东第一医科大学(山东省医学科学院)济南
250062
)
摘
要
:
目的
收集餐香正气汤的主要沽性成分
,
通过分子对接及网络药理学探讨其防控新型冠状病
毒肺炎
(COVID-19)
的有效成分及治疗机制
。
方法通过基于配体-蛋白质相互作用的计算方法
,
以瑞德西
韦为对照
,
探索麓香正气汤潜在治疗
COVID-
1
9
的成分
,
并选出对接较好成分进行药理学机制预测
,
初探其
药理学机制
。
结果
本研究筛选出
5
种与新冠病毒
3CLpro
结合能力强于瑞德西韦的小分子成分
。
网络药
理学初步预测抗病毒途径可能是通过
PI3K-Akt
信号通路影响病毒复制
。
结论成分
C1-C5
与
3CLpro
结合
良好,推测其可能是潜在的
3CLpro
的抑制剂
,
为抗病毒天然药物的开发提供了理论依据
。
关键词:
SARS-COV-2
COVID-19
分子对接网络药理学餐香正气汤
抗病毒
PI3K-Akt
信号
通路
doi:
10.11
842/wst.
2
中图分类号:
R256.1
文献标识码
:
A
新型冠状病毒
(SARS-COV-2)
属于
B
属新型冠状
感染疾病更长.极易耗气伤阴
,
因此宜用化湿方辅以
病毒
,
2019
年
12
月于武汉华南海鲜市场首次被发现
并迅速蔓延.可通过空气传播和接触传播
,
感染后可
治疗
。
董香正气汤出自
《
疡医大全
》
卷九,是温中化浊的
代表方
,
具有解表化湿
、
理气和中之功效
,
适用于湿热
引起咳嗽
、
发热
、
呼吸困难等症状
,
甚至发展为严重急
性呼吸综合征
、
肾衰竭甚至死亡
[
宀
。
截止
2020
年
2
月
之邪积聚内阻导致气机壅塞之症
。
系列中成药霍香
正气口服液
、
董香正气水等是
《
新型冠状病毒肺炎诊
19
日
,
已有近八万例感染
,
两千余例死亡
,
给世界人民
的生命健康带来了极大的威胁
。
新型冠状病毒肺炎
疗方案(试行第六版)
》
中表现为乏力伴肠胃不适者的
推荐用药
,
现已在抗疫一线初显成效小
,
但这些良方
(COVID-19)
发病具有典型的湿毒致病特点
,
属于中
医
“
疫病
”
范畴,表现为湿困脾闭肺
,
肺失宣降.气郁身
通过什么作用机制达到的疗效目前尚不清晰
。
传统
中药复方通过多成分
、
多靶点对人体起到全方位的调
热
,
患者多有舌苔白腻
,
大便稀澹.病程比一般呼吸道
收稿日期
:2020-02-21
修回日期
:
2020-03-15
*
山东省重大科技创新工程
(2018CXGCI310)
:
基于抗病毒药效-细胞代谢谱关联的清热类中药抗
RSV
药物筛选及机制研究
,
负责人
:
王平
;
山
东省重大科技创新工程
(2017CXGC1306)
:
基于谱-效相关技术辨识双黄连口服液配伍结构及药效物质基础的研究
,
负责人
:
赵渤年
;
山东省重
点研发计划
(2016GSF202042)
:
治疗股骨头坏死的创新中药益肾活骨丸的研究
,
负责人:
师彬
;
山东省自然科学基金
(ZR2015HM061
)
:
鹿角胶
小分子肽联合慢病毒载体转染的骨就间充质干细胞治疗股骨头坏死的研究
,
负责人
:
王平
;
山东省重点研发重大关键技术课题
(2016ZD-
JS07A23)
:
经方白虎汤物质基础关键技术研究
,
负责人
:
闫雪生
;
泰山学者工程项目
(ts201511074)
;
负责人
:
师彬
;
全国中医药创新项目
,
负责
人
:
王平
。
*
*
通讯作者
:
王平
,
研究员
,
硕士生导师
,主要研究方向
:
中药药理学
〔
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia
—
World
Science
and
Technology
〕
645
2020
第二十二卷
第三期
★
Vol.
22No.3
控作用
,
因此本研究从分子调控出发
,
运用分子对接
表
1
各成分药获得化合物数目
药物名称
紫苏
桔梗
白术
化合物数目
及网络药理学方法
,
寻找薑香正气汤防控
COVID-19
的直接及间接作用机制.确定在机体网络中重要靶
药物名称
茯苓
化合物数目
14
7
7
11
92
15
标
,
为霍香正气系列方在抗疫战中更好的应用打下
白芷
砂仁
22
基础
。
10
13
產香
甘草
半夏
1
材料和方法
1.1
配体准备
从中药系统药理学分析平台
(TCMSP,
http
:
//
陈皮
5
厚朴
2
)
中
,
检索董香正气汤中白术
、
陈皮
、
半夏
、
桔梗
、
砂仁
、
董香
、
紫苏
、
白芷
、
甘草
、
白茯苓、
厚朴的成
分化根据化合物在体内吸收
、
分布
、
代谢和排泄
(ADME)
的药代动力学原理
,
以口服生物利用度
(0B&
30
、
类药性
(DL&0.18
作为筛选标准叫下载符合筛选标
准化合物的
*.mol2
格式文件
,
选用瑞德西韦作为对照
药
。
将文件导入
Schrodinger
11.9,
使用
"Ligprep"
套件
进行配体的预处理,包括互生成不同构象和使用
Epik
在
pH
7.0±2.0
下的电离态
,
添加氢原子
,中和带电基
图1
3CLpro
的高分辨结构
Cytoscape
3.7.1
可视化构建网络
,
使用
Network
Analyzer
插件分析网络
,
并将度值
>0
的节点定义为
Hub
节点
团
,
优化配体的几何构型
。
1.2
蛋白处理
并做进一步拓扑分析何
。
Hub
节点蛋白经
UniProt
平
台转为
UniProt
ID
导入
DAVID
6.8
平台进行基因本体
从上海科技大学饶子和
/
杨海涛课题组获取目标
蛋白
3CLpro(PDB
ID:
6LU7)
的高分辨
(
2.1
A,0.21
nm)
论
(
Gene
Ontology
,
GO
)
分析与京都基因与基因组百科
X
射线晶体学结构
。
在进行分子对接之前
,
使用
全书
(
Kyoto
Encyclopedia
of
Genes
and
Genomes
,
Schrodinger
中的
“
Protein
Preparation
Wizard"
套件来预
处理原始结构
:
向蛋白质中添加氢原子,调整键序以
及删除
5
入以上的水分子
。
由于
3CLpro
为共结晶结
KEGG)
分析
。
2
结果
2.1
配体与蛋白预处理
经
ADME
参数筛选后的董香正气汤各药符合要
求的化合物数目如表
1
所示
。
去除重复化合物后累计
构
,
因此使用配体结合位点来定义蛋白质的活性
位点
。
1.3
分子对接
使用
glide
(基于网格的具有能量学的配体对接)
算法
,
对制备的大分子和配体进行超精对接
。
配体的
得到
183
个化合物纳入对接研究
。
经预处理在
LigPrep
中共生成了
1894
种小分子构象
。处理后的
结构保持柔性以产生不同的构象
,
OPLS
力场用于执
行对接计算
。
所有过程在
Intel®
Core™
i7-9750
CPU
3CLpro
如图
1,
此蛋白共有
1
条链
,
使用红色表示
a
螺
旋部分
,
蓝色表示
B
折叠部分
,
灰色表示无规则卷曲部
@
2.60
GHz,
with
24
GB
RAM,
Windows
10
Enterprise
分
,
蛋白表面为灰色半透明
,
红色空腔位置为配体对
接活性位点
。
operating
system
下进行
。
1.4
化合物的网络药理学分析
将打分优于阳性药的化合物结构上传至
2.2
分子对接打分
对照药瑞德西韦分子对接得分
-8.243,
比对照药
瑞德西韦结合好的化合物有
5
个,对接得分如表
2,
对
SwissTargetPrediction
数据库
,
基于
2D/3D
结构相似性
预测化合物在体内的靶点
,
选取
probability
〉
。
的靶
接得分是综合了氢键
、
卤素键
、盐桥等非共价键
,
TT-TT
点%将预测靶点上传至
String
服务器住成蛋白相互
作用关系
(
Protein-
Protein
interaction,
PPI
),
使用
646
叠加
5-
阳离子等
e
相互作用
,
接触力等给出的综合
得分
,
值越小
,
说明化合物与靶蛋白的结合能力越
〔
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia-
World
Science
and
Technology
〕
世界科学技术-中医药现代化
★
专题讨论一
:中医药防治新型冠状病毒肺炎
表
2
分子对接打分表
化合物编号
MOL
ID
化合物名0B(%)
DL
对接得分
来源
Cl
MOL004860
甘草糖昔
(
Elicorice
glycoside
E)
32.89
0.27-9.006
甘草
C2
MOL004328
柚皮素
(
naringenin
)
59.29
0.21
-8.704
甘草
、
陈皮
C3
MOL006070
罗宾宁
(
robinin
)
39.84
0.71
-8.393
桔梗
C4
MOL000422
山奈酚
(
kaempferol
)
41.88
0.24
-8.367
甘草
C5
MOL004941
((2R)-7
-程基
-
2-(4
-務基苯基
)-2,3-
二氢銘■基-
4
-酮
)[(2R)-7-hydroxy-2-
(4-hydroxyphenyl)chroman
—
4-one]
71.12
0.18
-&
350
甘草
图
2
对接分数优于瑞德西韦的化合物与配体的
3D/21
)
结合模式图
强
2
叫
细节图见图
2,C1-1~CD-1
为
3D
对接模式,
步拓扑
,
所得
PPI
网络有
76
个节点
,
454
条边
,
网络中
C1-2-CD-2
为
2D
对接模式,
CD
为对照药瑞德西韦的
面积越大同时颜色越趋于暖色的节点相对更重要
,
对接模式
。
如图
3
。
2.3
网络药理学分析
2.3.2
基因富集分析
2.3.1
靶点预测及
PPI
分析
将
PPI
中涉及
76
个蛋白名转为
Uniprot
ID,
输入
在
Swiss
Target
Prediction
平台共预测到
DAVID
6.8
平台进行富集分析
,
设置物种为
Homo
Probability
>
0
的靶点
329
个
。
在
String
平台设置最小
sapiens,
选择富集蛋白数量前十位且
P
<
0.05
的项目
相互作用分值为
0.7,
并隐藏网络中孤立节点,
生成的
进行可视化,
GO
富集分析结果见图
4
,
KEGG
富集分析
PPI
网络共包含
168
个节点
,
706
条边
,
使用
Cytoscape
结果见图
5
。
由此可知
,
BP
与凋亡过程的负调控
、
蛋
3.7.1
可视化构建网络
,
并使用
Network
Analyzer
插件
白质磷酸化
、
蛋白质自动磷酸化
、
信号转导
、
细胞增殖
分析
。
使用度值
(
Degrees
)
描述节点在网络中的重要
的正调控
、
G
蛋白偶联受体信号通路
、
血小板活化
、
肽
性
,
定义为该节点与其他相互作用的节点的个数
,
该
基-丝氨酸磷酸化
、
细胞分裂
、
有丝分裂细胞周期的
网络平均度值&
405
。
将大于平均度值的节点做进一
G2/M
转变有关;
CC
与质膜
、
胞浆
、
核
、
胞质
、
膜
、
核质
、
〔
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia-World
Science
and
Technology
〕
647
2020
第二十二卷
第三期
★
Vol.
22
No.3
图
3
PPI
拓扑分析结果
648
f
Modernization
oj
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia
—
World.
Science
and
Technology
〕
世界科学技术-中医药现代化
★
专题讨论
一
:中医药防治新型冠状病毒肺炎
物代谢
、
调节免疫系统等活性⑷
。
据报道
,
C2
可将感
Count
•
16
•
20
•
24
•
28
染细胞中的丙型肝炎病毒
(HCV)
复制降低
80%,
且刺
激
24h
后原代人肝细胞中
ApoB
的分泌量表示化合物
具有低肝毒性切
。
Silvia
Schwarz
等刊发现
C4
是冠状病
毒复制和释放相关的
3a
离子通道的抑制剂并且能干
扰病毒生命周期过程
。
从化合物结构来看
.C1-C5
都
13
1
1
9
7
含有黄酮母核
,
属黄酮类化合物
,
现该类化合物已被
报导具有广泛的抗菌抗病毒作用
,
具有进一步开发为
3CLpro
抑制剂的价值列
。
Seri
Jo
等冋通过分子对接及
蛋白水解法
、
色氨酸荧光法验证
,
发现黄酮类化合物
(尤其是黄酮醇类)具有疏水性芳环和亲水性径基
,
能
与
SARS-CoV
3CLpro
活性位点完美亲和
,
并有效阻断
质膜整体成分
、
胞外间隙
、
线粒体
、
中心体相关;
MF
与
3CLpro
的活性使其失去原本调控复制的能力
。
通过网络药理学富集分析结果可看出
,
前六条通
路多和肿瘤
、
病毒及细胞过程相关
。
值得注意的是
,
蛋白结合
、
ATP
结合
、
蛋白激酶活性
、
激酶活性
、
蛋白
丝氨酸
/
苏氨酸激酶活性
、
蛋白激酶结合
、相同蛋白结
合
、
蛋片酪氨酸激酶活性
、
酶结合
、
蛋白质异二聚活性
其中
25
个基因富集于
PI3K-Akt
信号通路
。
已有多项
相关
。
KEGG
通路显示
,
鬣香正气汤抗病毒有效化合
物通过癌症途径
、
PI3K-Akt
信号通路
、
癌症中的蛋白
报道已表明
,
PI3K-Akt
信号通路在
SARS-CoV
和
多糖
、
RAS
信号通路
、
细胞周期
、
病毒致癌等信号通路
发挥作用
。
MERS-CoV
的感染过程中起到重要作用
,并可能作为
抵御冠状病毒的药物靶标閃
。
因此
,
我们推测董香正
气汤在体内可以通过作用于
PI3K-Akt
信号通路进而
影响细胞因子.实现对病毒入侵人体后的干预
。
有研
究表明
,
病毒可以调节宿主细胞的信号网络使得环境
更加适宜自己生存和繁殖
,
例如
,
人类乳头瘤病毒
3
讨论
目前
,
除对症支持治疗之外
,
临床还未批准针对
COVID-19
的特效药
。
瑞德西韦的相关报道较多
,
其
不能被
nspl4
外显子切除
,
表明具有较强的体外抗病
毒活性
,
在美国已有一例治愈病例心叫但瑞德西韦
在人体内抗
SARS-COV-2
的有效性和安全性尚未得
(HPV)
、
粘液瘤病毒能够持续刺激
Akt,
从而激活
mTORCl
以启动病毒复制"~列
。
Jason
Kindrachuk
等
㈣
发现
,
Huh7
细胞经
PI3K/Akt/mTOR
的靶向激酶抑制剂
处理后显著抑制了
MERS-CoV
的复制
。
Tetsuya
到证实
,
在临床使用中仍需谨慎
。
Mizutani
等报道了在感染
SARS-CoV
的细胞中
PI3K-
Akt
信号通路被激活以逃避细胞凋亡过程
㈣
。
PI3K
或
其下游信号
Akt
的一些抑制剂可阻断病毒进入和复制
本研究以抗病毒有效方董香正气汤为研究对象
,
以化学药物瑞德西韦为阳性对照
,
通过筛选来自方中
过程叶吗
。
从
《
新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)
》
中
可以看出
,
临床表现乏力伴肠胃不适者
,
推荐使用蕾
183
种化合物
,
预测直接抑制
SARS-COV-2
复制的机
制
。
3CLpro
是一种半胱氨酸蛋白酶.是介导复制酶多
肽
la
和
lab
水解的功能蛋白
,
参与病毒复制和增殖过
香正气相关中成药
。
蕾香正气汤出自
《
疡医大全
》
卷
程冋
。
结合抗
SARS
的经验
,3CL
P
ro
因其基因具有高
九
,
用于疏风寒
、
消饮食等暑湿症状
。
本研究结果也
显示,霍香正气汤直接作用的有效化合物
C1-C5
多出
自甘草
、
陈皮
、
桔梗,
方中这几位药也兼具理气健脾
,
度的保守性
,
且在冠状病毒的复制过程产生
RNA
依赖
性
RNA
聚合酶(
RNA-dependent
RNA
polymerase
,
RdRp),
因此
,
可作为药物设计的关键靶标
,
为抗
SARS-COV-2
药物的研发提供突破口心叫直接抑制
病毒复制过程是中药抗病毒的重要途径之一
㈣
,
从分
子对接结果来看
,
蕾香正气汤中
5
个成分与
SARS-
宣肺利咽等
“
扶正”
功效
,
即能通过直接抑制病毒复制
发挥
“
驱邪
”
,
也能通过调控
PI3K-Akt
信号通路发挥
“扶正
”
功效
,
强自身正气并驱邪外出
,
双管齐下
,
使病
情好转
。
但也应当注意
,
现在受制于对病毒认识和染病机
制的不足
,
计算机预测方法及数据库数据可靠性等自
649
COV-2
3CLpro
结合较好
,
得分优于对照药瑞德西韦
。
其中
C2
具有抗氧化
、
清除自由基
、
抗炎
、
促进碳水化合
〔
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia
—
World
Science
and
Technology
]
2020
第二十二卷
第三期
★
Vol.
22
No.3
身局限性的影响
,
虚拟对接和网络药理学预测可能会
存在预测结果与实际不符的情况
。
针对这个问题
,
课题
组认为我们应结合中医药在防治
SARS
等方面的经验
开展进一步的验证和优化.以便更好服务战疫前线
。
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18
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B
C,
Gamieldien
J.
Potential
broad
spectrum
炎临床病例
1
例.中国中西医结合杂志,
2020
:
1-3.
inhibitors
of
the
coronavirus
3CLpro:
a
virtual
screening
and
stnicture-
based
drug
design
study.
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5
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Galasiti
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Structure-guided
design
of
potent
and
permeable
inhibitors
of
MERS
coronavirus
3CL
protease
案汇总分析
.
中医杂志,
2020,
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utilize
a
piperidine
moiety
as
a
novel
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orange
juice
components
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Gfeller
I),
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SwissTargetPrediction:
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web
server
for
target
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Wang
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H
B,
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Tianfoshen
oral
liquid:
a
CFDA
approved
hepatitis
C
virus
secretion
is
inhibited
by
the
grapefruit
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naringenin.
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Schwarz
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Kaempferol
derivatives
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cellular
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disordered
during
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Characteristics
of
flavonoids
as
potent
11
Friesner
R
A,
Murphy
R
B,
Repasky
M
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Extra
precision
glide:
docking
and
scoring
incorporating
a
model
of
hydrophobic
enclosure
MERS-CoV
3C-like
protease
inhibitors.
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Inhibition
of
SARS-CoV
3CL
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Aurantiamide
acetate
from
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Sheahan
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P,
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Broad-spectrum antiviral
GS
—
5734
inhibits
both
epidemic
and
zoonotic
coronaviruses.
Science
baphicacanthus
cusia
root
exhibits
anti-inflammatory
and
anti-viral
effects
via
inhibition
of
the
NF-kappaB
signaling
pathway
in
Influenza
A
virus-infected
cells.
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2019
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guanosine
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of
adenylate
cyclase
of
platelet
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Xu
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Evolution
of
the
novel
coronavirus
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Wuhan
outbreak
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modeling
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its
spike
protein
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risk
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with
myxoma
virus
requires
Akt
activation
via
interaction
with
a
viral
650
〔
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia-World,
Science
and
Technology
J
世界科学技术-中医药现代化
★
专题讨论一
:
中医药防治新型冠狀病毒肺炎
ankyrin-repeat
host
range
factor.
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31
Yu
Y,
Zhang
Y,
Wang
S,
et
al.
Inhibition
effects
of
patchouli
alcohol
against
influenza
a
virus
through
targeting
cellular
PI3K/Akt
and
ERK/
and
PI3K/AKT/mT0R
signaling
modulation
for
Middle
East
respiratory
syndrome
coronavirus
infection
as
identified
by
temporal
kinome
analysis.
Antimicrobial
Agents
and
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2015,
59(2):
1088-
MAPK
signaling
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16(1):
163.
32
Pleschka
S,
Wolff
T,
Ehrhardt
C,
et
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Influenza
virus
propagation
is
impaired
by
inhibition
of
the
Raf7MEK/ERK
signalling
cascade.
Nat
1099.
30
Mizutani
T,
Fukushi
S,
Ishii
K,
et
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Mechanisms
of
establishment
of
Cell
Biol,
2001,3(3):301-305.
Preliminary
Study
on
the
Effective
Components
and
Mechanism
of
Huoxiang
Zhengqi
Decoction
in
Inhibiting
the
Replication
of
Novel
Coronavirus
Du
Haitao',
Wang
Ping
23
,
Ma
Qirtgyun
1,
Li
Na',
Ding
Jie
1
,
Sun
Tief
eng
2
,
Wang
Congan
45
,
Wang
Dandan
,
Zhang
Huimin
2
,
Zhang
Limei
(7.
School
of
Pharmaceutical
Sciences,
Shandong
University
of
Traditional
Chinese
Medicine,
Jinan
250355,
China;
2.
Shandong
Academy
of
Chinese
Medicine,
Jinan
250014,
China;
3.
State
Key
Laboratory
of
Precision
Measurement
Technology
and
Instruments,
Tianjin
University,
Tianjin
300072,
China;
4.
Affiliated
Neck-Shoulder
and
Lumbocrural
Pain
Hospital
of
Shandong
First
Medical
University,
Jinan
250062,
China;
5.
Shandong
Medicinal
Biotechnology
Center,
Shandong
First
Medical
University
&
Shandong
Academy
of
Medical
Sciences,
Jinan
250062,
China.)
Abstract:
Objective:The
active
components
of
Huoxiang
Zhengqi
Decoction
were
collected,
the
effective
components
and
mechanism
of
novel
coronavirus
pneumonia
(COVID-19)
were
investigated
through
molecular
docking
and
network
pharmacology.
Method:Based
on
the
calculation
method
of
ligand-protein
interaction,
using
remdesivir
as
a
control
drug
to
explore
the
potential
anti-COVID-19
natural
drug
components
of
Huoxiang
Zhengqi
Decoction.
The
better
clocking
components
were
selected
to
predict
the
pharmacological
mechanism,
and
the
pharmacological
mechanism
was
preliminarily
explored.
Results:In
this
study,
we
screened
5
small
molecular
components
with
stronger
binding
ability
to
3CLpro
than
that
of
remdesivir.
Network
pharmacology
initially
predicted
that
the
antiviral
pathway
might
affect
viral
replication
through
the
Network
pharmacology
preliminarily
predicted
that
the
antiviral
pathway
might
be
through
the
PI3K-Akt
signaling
pathway
to
affect
viral
replication.
Conclusion:The
components
C1-C5
bind
well
to
3CLpro,
and
it
is
speculated
that
it
may
be
a
potential
inhibitor
of
3CLpro,
which
is
worthy
of
further
development
and
research
and
helps
to
provide
theoretical
guidance
and
experimental
basis
for
the
development
of
natural
antiviral
drugs.
Keywords:
SARS-COV-2;
COVID-19;
molecular
docking;
Network
Pharmacology;
Huoxiang
Zhengqi
Decoction;
antiviral;
PI3K-Akt
signaling
pathway
(责任编辑
:
闫
群
,
责任译审
:
钱灵姝)
C
Modernization
of
Traditional
Chinese
Medicine
and
Materia
Materia
—
World
Science
and
Technology
〕
651
版权声明:本文标题:藿香正气汤抑制新型冠状病毒复制过程的有效成分及机制初探 内容由热心网友自发贡献,该文观点仅代表作者本人, 转载请联系作者并注明出处:https://m.elefans.com/dianzi/1715860727a473973.html, 本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容,一经查实,本站将立刻删除。
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