新药合成路线852626-89-2

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2023年12月24日发(作者：)

852626-89-2

サミドルファン;

分子量: C21H26N2O4

CAS：852626-89-2

摩尔重量 370.4421FDA 批准 5/28/2021 Lybalvi

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ALKS 33

ALKS-33

RDC-0313

RDC-0313-00

产品成分

UNII 0AJQ5N56E0

CAS号1204592-75-5

平均重量：504.536 单

同位素：504.210780618

化学式C 25 H 32 N 2 O 9

IUPAC名称(1R,9R,10S)-17-(环丙基甲基)-3,10-dihydroxy-13-oxo-17-azatetracyclo[7.5.3.0^{1,10}.0^{2,7}]heptadeca-

2,4,6-triene-4-carboxamide; (2S)-2-羟基丁二酸

MOA：mu-阿片拮抗剂；δ-阿片类部分激动剂；kappa-阿片类部分激动剂适应症：酒精依赖

新药申请（NDA）：213378

公司：ALKERMES INC /drugsatfda_docs/label/2021/

/drugsatfda_docs/appletter/2021

/213378Orig1s000,%

治疗成人精神分裂症和成人双相 I 型障碍的某些方面

LYBALVI 是奥氮平（一种非典型抗精神病药）和 samidorphan（如 samidorphan L-苹果酸盐）（一种阿片类拮抗剂）的组合。

奥氮平是 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine。奥氮平的分子式为：C 17 H 20 N 4 S，分子量为312.44 g/mol。它是一种黄色结晶粉末，pKa 值为 7.80 和 5.44。化学结构式为：

Samidorphan L-malate 是 morphinan-3-carboxamide, 17-(cyclopropylmethyl)-4, 14-dihydroxy-6-oxo-,

(2S)-2-hydroxybutanedioate。L-苹果酸沙米多芬的分子式为C 21 H 26 N 2 O 4 • C 4 H 6 O 5 ，分子量为504.54 g/mol。它是一种白色至灰白色结晶粉末，pKa 值为 8.3（胺）和 10.1（苯酚）。化学结构式为：

LYBALVI 用于口服给药，可作为薄膜包衣的双层片提供，规格如下：5 毫克/10 毫克、10 毫克/10 毫克、15 毫克/10 毫克和 20 毫克/10 毫克的奥氮平和沙米多芬（相当于 13.6 毫克的 L-苹果酸沙米多芬）。

非活性成分包括胶体二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁和微晶纤维素。薄膜包衣成分包括羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酸酯和色素添加剂[氧化铁黄（5毫克/10毫克）；氧化铁黄和氧化铁红 (10

mg/10 mg); FD&C 蓝色 2 号/靛蓝胭脂红铝色淀（15 毫克/10 毫克）；氧化铁红（20 毫克/10 毫克）]。

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治疗精神分裂症

单独用于短期（急性）或维持治疗双相 I 型躁狂或混合发作

与丙戊酸盐或锂联合治疗双相 I 型障碍的躁狂或混合发作

奥氮平 是一种有效的非典型抗精神病药，与其他抗精神病药一样，与体重增加、代谢功能障碍和 II 型糖尿病风险增加有关。5 , 6 沙米多芬是一种新型阿片拮抗剂，结构与纳曲酮相关 ，对阿片受体的亲和力更高，对μ-阿片受体的拮抗作用更强，口服生物利用度更高，半衰期更长，使其成为口服给药的有吸引力的候选药物。1 , 5 , 11 虽然抗精神病药引起的体重增加尚不完全清楚，但人们认为阿片类药物系统在喂养和代谢中起着关键作用，因此阿片类药物的拮抗作用可能会减轻这些负面影响。沙米多芬已在动物模型和临床试验中显示可改善 奥氮平引起的体重增加和代谢功能障碍。5 , 6

沙米多芬于 2021 年 5 月 28 日首次被 FDA 批准为各种与奥氮平的固定剂量复方片剂， 目前由

Alkermes Inc. 以 LYBALVI™ 商标销售11

Samidorphan （INN， USAN）（发育代码名称 ALKS-33， RDC-0313），也被称为 -3-甲酰氨基-4-

hydroxynaltrexone，[2] 是一个 阿片样物质拮抗剂 优先充当 拮抗剂 的的 μ阿片样物质受体 （摩尔）。Alkermes正在开发它， 用于治疗重度抑郁症和其他可能的 精神疾病。[3]

发展

其开发者 Alkermes [4] [5]已对沙米多芬治疗 酒精中毒 和 可卡因成瘾进行了研究， 显示出与纳曲酮相似的功效， 但副作用可能有所减少 。

然而，它作为组合产品 ALKS-5461 （丁丙诺啡/samidorphan）的一部分引起了更多关注 ，其中samidorphan 与混合的 MOR 弱 部分激动剂 和 κ-阿片受体 (KOR) 拮抗剂 丁丙诺啡组合，作为 抗抑郁药。丁丙诺啡在一些人体研究中显示出抗抑郁作用，被认为是因为它对 KOR 的拮抗作用，但由于其 MOR

激动剂作用和随之而来的滥用潜力，尚未进一步开发用于此应用 . 通过将丁丙诺啡与沙米多芬联合以阻断

MOR 激动剂作用，该组合更像是一种选择性 KOR 拮抗剂，并且仅产生抗抑郁作用，而没有明显的典型

MOR 作用，如 欣快感 或 物质依赖 。[6] [7]

沙米多芬也正在与奥氮平联合研究 ，如 ALKS-3831 （奥氮平/沙米多芬），用于治疗 精神分裂症。[8] 3 期研究发现，与单独使用奥氮平相比，在奥氮平中添加沙米多芬可显着降低体重增加。[9] 该组合目前正在接受美国食品和药物管理局的审查审批 。[10]

药理

药效学

已知 的沙米多芬对 阿片受体的活性特征 如下：[11] [12]

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μ-阿片受体 （K i = 0.052 nM； EC 50 = N/A； E max = 3.8%； IC 50 = 0.88 nM； I max =

92%）

κ-阿片受体 （K i = 0.23 nM；EC 50 = 3.3 nM；E max = 36%；IC 50 = 38 nM；I max = 57%）

δ-阿片受体 （K i = 2.6 nM；EC 50 = 1.5 nM；E max = 35%；IC 50 = 6.9 nM；I max = 56%）

因此，samidorphan 主要是 MOR的拮抗剂或极弱的 部分激动剂。[11] [12] 根据其

体外 特征，已观察到沙米多芬会产生一些 可能与 KOR 激活一致的副作用，例如 嗜睡、 镇静、 头晕和 幻觉 ，这些副作用在一些患者的 临床试验 中测试的剂量。[13]

同专利

WO2006052710A1。

/patent/WO2006052710A1/en实施例 1 -

3-Carboxyamido-4-hvdroxy-naltrexone 衍生物 3 的合成

(A)3-羧基-纳曲酮2的合成[029]纳曲酮的三氟甲磺酸酯11根据Wentland等人的方法制备。(Bioorg. Med.

Chem. Lett. 9, 183-187 (2000))，并且通过Wentland等人描述的方法制备甲酰胺2。[(Bioorg. Med. Chem.

Lett. ϋ, 623-626 (2001); and Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1717-1721 (2001)] 涉及在三氟甲磺酸酯 11

存在下 Pd 催化的羰基化氨和 Pd(O) 配体、DPPF（[l,l'-双（二苯基膦基）二茂铁]）和 DMSO。（B）合成 3-Carboxyamido-4-hydroxy-naltrexone 衍生物 3[030] 锌粉（26 (mg, 0.40 mmol) 分批加入 2 (50 mg,

0.14 mmol) 在 HCl (37%, 0.2 mL) 和 AcOH (2 mL) 中的溶液中。再加热回流 15 分钟后，通过加入冰/水 (10 mL) 冷却反应并用 NH 碱化 (pH = 9)3 /H 2 O，溶液用EtOAc(3×10mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法(SiO 2、CH 2 Cl 2、CH 3 OH:NH 3 /H 2 O = 15:1:0.01)纯化残余物以得到呈泡沫状的化合物3(25mg，50％)。 1 H NMR (CDCl3) δ13.28(s, 1H, 4-OH), 7.15(d, 1H, J=8.1, H-2),

6.47(d, 1H, J=8.4, H-1), 6.10 (br, IH, NH), 4.35(br, IH, NH), 4.04(dd,1H, J=I.8, 13.5, H-5), 3.11(d, IH, J=6),

2.99( d , IH, J=5.7), 2.94( s, IH), 2.86( d, IH, J= 6), 2.84-2.75(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.17-2.05(m, IH)、1.89-1.84(m, 2H)、0.85(m, IH)、0.56-0.50(m, 2H)、0.13-0.09(m, 2H)。[α]D 25 = -98.4°（c=0.6，CH 2 Cl 2）。MS m/z (ESI) 371(MH + )。

纸

生物组织。医学。化学

莱特。 2000 , 10 , 183-187。

/science/article/abs/pii/S0960894X99006708

抽象的

评估了一系列环佐辛 类似物的阿片类药物 结合亲和力， 其中环佐辛的原型 8-OH 取代基被氨基和取代氨基取代。对于 μ 和 κ 阿片受体， 具有 (2 R ,6 R ,11 R )-构型的仲胺衍生物具有最高的亲和力。大多数目标是 使用 Pd 催化的 胺化 程序从环 佐辛的三氟甲磺酸酯或其 对映异构体有效合成的 。

纸

生物组织。医学。化学

莱特。 2001年 11

月1717-1721 年。

/science/article/abs/pii/S0960894X01002785

抽象的

为了响应在一系列新型环唑辛类似物中观察到的对阿片受体的意外高亲和力，其中原型 8-OH 被羧酰胺基团取代，我们制备了相应的 3-CONH 2 吗啡和纳曲酮类似物。观察到对 μ 阿片受体的高亲和力（K i =34

和 1.7 nM），但是，新靶标的效力分别比吗啡和纳曲酮低 39 和 11 倍。

抽象的

已在一系列新型的吗啡和纳曲酮 3-羧酰胺类似物中鉴定出与 μ 阿片受体的高亲和力结合。

参考

1.

^ Turncliff R、DiPetrillo L、Silverman B、Ehrich E（2015 年 2 月）。“萨米多芬（一种新型阿片类拮抗剂）在健康志愿者中的单剂量和多剂量药代动力学”。

临床治疗学。 37 (2): 338–48。 doi：

10.1016/era.2014.10.001。 PMID 25456560。

2.

^ Wentland MP, Lu Q, Lou R, Bu Y, Knapp BI, Bidlack, JM（2005 年 4 月）。“纳曲酮的高效 4-羟基类似物的合成和阿片受体结合特性”。

生物有机和药物化学快报。 15 (8): 2107–10。 doi：

10.1016/.2005.02.032。 PMID 15808478。

3.

4.

^ “萨米多芬”。

阿迪斯洞察力。Springer Nature Switzerland AG。

^ Hillemacher T、Heberlein A、Muschler MA、Bleich S、Frieling H（2011 年 8 月）。“用于酒精依赖的阿片类调节剂”。

试验药品的专家意见。 20 (8): 1073–86。 doi：

10.1517/13543784.2011.592139。 PMID 21651459。

5.

6.

7.

8.

9.

^ 临床试验编号 NCT01366001， 用于“ALK33BUP-101：ALKS 33-BUP 单独给药和与可卡因共同给药时的安全性和药效学效应”，位于

^ “在 1/2 期研究中发现 ALKS 5461 药物可减轻抑郁症状”。

^ “调查性 ALKS 5461 渠道‘鸦片疗法’治疗抑郁症”。

^ LaMattina J（2013 年 1 月 15 日）。 “Alkermes 的抗精神病药 ALKS-3831 会成为另一种诱因吗？” .

福布斯。

^ Correll, Christoph U.; 新人，John W.；西尔弗曼，伯纳德；迪佩特里罗，劳伦；格雷厄姆，克里斯汀；江莹；杜阳春；西蒙斯，亚当；霍普金森，克雷格；麦克唐纳，大卫；Kahn, René S.

(2020-08-14)。 “奥氮平联合沙米多芬对精神分裂症体重增加的影响：一项为期 24 周的第 3 期研究”。

美国精神病学杂志。 177 (12): 1168–1178。 doi：

10.1176/.2020.19121279。 ISSN 0002-953X。

10.

11.

12.

^ “FDA 小组：奥氮平组合的一些风险是可以的，但体重增加较^ 跳转至：a b Linda P. Dwoskin（2014 年 1 月 29 日）。

治疗精神兴奋剂滥用的新兴靶点和^ 跳转至：a b Wentland MP、Lou R、Lu Q、Bu Y、Denhardt C、Jin J 等。（2009 年 4 月）。 “阿少”。 。2020-10-09。检索 2021-01-23。

疗法。爱思唯尔科学。第 398-399、402-403 页。 ISBN 978-0-12-420177-4。

片受体新型高亲和力配体的合成”。

生物有机和药物化学快报。 19 (8): 2289-94。 doi：10.1016/.2009.02.078。 PMC 2791460。 PMID 19282177。

13.

^ McElroy SL、Guerdjikova AI、Blom TJ、Crow SJ、Memisoglu A、Silverman BL、Ehrich EW（2013 年 4 月）。 “针对暴食症的新型阿片受体拮抗剂 ALKS-33 的安慰剂对照试验研究”。

国际饮食失调杂志。 46 (3): 239–45。 doi： 10.1002/eat.22114。 PMID 23381803。

外部链接

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丁丙诺啡/samidorphan (ALKS-5461 – AdisInsight

奥氮平/沙米多芬 (ALKS-3831) – AdisInsight

/////////samidorphan, サミドルファン, ALKS 33, ALKS-33, RDC-0313, RDC-0313-00, APPROVALS 2021,

FDA 2021, Lybalvi

SMILESO[C@@H](CC(O)=O)C(O)=(=O)C1=CC=C2C[C@H]3N(CC4CC4)CC[C@@]4(CC)

(=O)CC[C@@]34O)C2=C1O

本文标签： 阿片受体药物治疗作用