新冠病毒Omicron_变异毒株的研究进展与展望

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2024年5月2日发(作者：)

第

27

卷第

3

期

圆园23

年

6

月

生命科学研究

蕴蚤枣藻杂糟蚤藻灶糟藻砸藻泽藻葬则糟澡

灾燥造援27晕燥援3

Jun.圆园23

DOI:10.16605/.1007-7847.2022.06.0157

新冠专栏

窑窑

新冠病毒

Omicron

变异毒株的研究进展与展望

(1.福州大学先进制造学院,中国福建泉州362251;2.福州大学海洋学院,中国福建泉州362251;3.晋江市福大科教

园区发展中心,中国福建泉州362251)

摘要

:

引发新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe

蔡雨豪

1,2

,

张婷婷

1,3*

,

程扬健

1,3*

acuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)已经在全世界大规模传播了3年,并衍生出许多变异毒

株。目前,在全球造成大规模传播的Omicron变异毒株具有极高传染性和较低毒性的特点,并已经演变出BA.4、

BA.5、XBB等亚型,其对疫苗引发的免疫具有逃逸性,但疫苗加强针的施打可恢复一定程度的中和能力。针对

Omicron变异毒株的新代疫苗和治疗药物正陆续问世,为人类提供了新的抵御措施和治疗方法。本文对Omi-

cron变异毒株的特征、人体的免疫机制、现今疫苗和药物的研发以及感染后遗症问题进行了总结和浅析,并对

未来应对SARS-CoV-2的方式提出了建议。

关键词

:

Omicron变异毒株;严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2);免疫系统;疫苗和药物;后遗症

中图分类号

:

Q939.9,R511文献标志码

:

A文章编号

:

1007-7847(2023)03-0210-07

ResearchProgressandProspectofSARS-CoV-2Omicron

Subvariants

University,Quanzhou362251,Fujian,China;UniversityScienceandEducationParkDevelopmentCenterofJinjiang,

Quanzhou362251,Fujian,China)

(ofAdvancedManufacturing,FuzhouUniversity,Quanzhou362251,Fujian,China;ofOcean,Fuzhou

CAIYuhao

1,2

,ZHANGTingting

1,3*

,CHENGYangjian

1,3*

Abstract:Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2(SARS-CoV-2),whichcausescoronavirusdisea-

se2019(COVID-19),hasbeenwidelyspreadaroundtheworldforthreeyears,andhasspawnedmanyva-

ent,theOmicronvariant,whichcauseslarge-scaletransmissionintheworld,hasthecharac-

teristicsofhighinfectivityandlowtoxicity,andhasevolvedintoBA.4,BA.5,XBBandothersubvariants.

Thesestrainscanescapethevaccine-inducedimmunity,butneutralizingcapacityelicitedbyvaccination

cinesandtherapeuticdrugsagainsttheOmi-

cronvariantareavailable,ticlesum-

marizedandanalyzedthecharacteristicsofOmicronstrains,humanimmunemechanismagainsttheinfec-

tion,currentvaccineanddrugdevelopment,madesuggestionsonhowto

copewithSARS-CoV-2inthefuture.

Keywords:Omicronvariant;severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2(SARS-CoV-2);immunesys原

tem;vaccineanddrug;sequela

引起新型冠状病毒感染(coronavirusdisease

2019,COVID-19)的严重急性呼吸综合征冠状病

毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus

2,SARS-CoV-2)在其传播的3年多时间内已经衍

生出许多变异毒株,其Omicron变异毒株(编号B.

1.1.529)在2021年11月于南非豪登省首次发现,

（LifeScienceResearch，2023，27（3）：210-216）

收稿日期

:2022-06-15;

修回日期

:2023-03-02;

网络首发日期

:2023-04-06

基金项目

:福建省自然科学基金项目(2019J01246);泉州市科技计划项目(2021N040,2019N118S);福建省中青年教师教育科研项目(JAT220031)

作者简介

:蔡雨豪(2000—),男,福建松溪人,学生;

*

通信作者:张婷婷(1991—),女,黑龙江鸡西人,博士,讲师,主要从事分子生物学和

细胞生物学研究,E-mail:*****************;程扬健(1975—),男,福建福州人,博士,教授,主要从事环境生物化学和微生物学研究,

E-mail:***************.cn。

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第

3

期

蔡雨豪等：新冠病毒

Omicron

变异毒株的研究进展与展望

211

随后被世界卫生组织列为关切变异毒株(variant

ofconcern,VOC)

[1-2]

。此前,Alpha、Beta和Delta等

VOC已在全世界有过广泛传播的情形,给人类社

会带来了严重的影响。现今Omicron变异毒株强

势来袭,已成为全世界最主要的盛行变异毒株

。

然而,病毒还在持续变异中,目前Omicron变异

毒株谱系下的多种亚型病毒已经出现,如BA.1、

BA.2、BA.4、BA.5、XBB等。随着疫情防控进入全

新阶段以及病毒的不断变异,对Omicron变异毒

株开展跟踪研究以及增强群众对Omicron变异毒

株的了解变得更加重要。

PRSS2蛋白酶上。Omicron变异毒株与ACE2的结

合体是利用吞噬作用形成核内体(endosome)后进

入细胞(图2),并且刺突蛋白被组织蛋白酶L(ca-

thepsinL)切割形成通道,释放病毒基因组。这样

1.2Omicron变异毒株的特征

Omicron变异毒株的基因序列与先前的变异

毒株相比存在明显的差异

[10]

,其刺突蛋白包含至少

32个变化

[11]

(图3)。如此多的变化是之前的变异毒

的侵入方式使Omicron变异毒株能够不利用TM原

PRSS2,进而感染更多种类的细胞。

1Omicron致病机理

株所没有的,这些刺突蛋白上的变异使得其更容

易与人体的ACE2结合,提升了其感染能力。热动

1.1Omicron变异毒株侵入人体的途径

冠状病毒为单链RNA病毒,其基因组大小

约为30kb

[3]

,是RNA病毒中基因组最大的病毒

[4]

。

SARS-CoV-2病毒通过其刺突蛋白的受体结合结

构域(receptorbindingdomain,RBD)与人体的血管

紧张素转化酶2(angiotensinconvertingenzyme2,

ACE2)受体结合,从而进入人体细胞

[5-7]

。RBD与

ACE2的结合会改变病毒刺突蛋白的构象,此时

人体细胞的跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane

proteaseserine2,TMPRSS2)就会切割刺突蛋白上

暴露的S2亚基位点,从而形成通道使病毒进入细

胞

[8]

(图1)。

但是,近期研究显示Omicron变异毒株与人

受体ACE2结合之后并没有利用TMPRSS2蛋白

酶侵入细胞

[9]

,这是由于Omicron刺突蛋白存在多

个蛋白酶切割位点的突变,不再容易结合到TM原

力学研究结果显示,Omicron变异毒株的RBD很

不稳定,刺突蛋白结构更容易转变为开放形态

[12]

,

这增强了其与ACE2的相互作用。至于病毒变异

的主要原因,研究者们有一定的推测:一方面,当

病毒感染免疫缺陷的患者时,其会在患者体内存

活较长时间,故容易产生突变;另一方面,病毒也

可能在动物种群中进化,从而产生变异

[13-14]

。

1.3Omicron的高传染力与低致病性

从全球数据来看,Omicron变异毒株的传播

导致感染人数激增,但大多数国家感染后的死亡

率维持在低水准。

一些研究表明了

Omicron变异

毒株导致大规模传播的原因,也揭示了其低毒性

的特点。Hui等

[15]

分别用不同变异毒株感染支气

管细胞和肺部细胞,发现在支气管细胞中,Omi-

cron毒株的感染力是Delta毒株的70多倍,但在

肺部细胞,Omicron变异毒株的感染力比原始毒

株低。Halfmann等

[16]

发现,当Omicron感染具有人

Spikeprotein

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2

ACE2

2

TMPRSS2

ACE2

13

图1SARS-CoV-2侵入细胞的方式

[本图使用MedPeer()绘制]

1:SARS-CoV-2与受体ACE2结合;2:TMPRSS2切割刺突蛋白;3:病毒RNA释放并经通道进入细胞。

Fig.1CellinvasionbySARS-CoV-2[DrawnusingMedPeer()]

1:SARS-CoV-2bindstoACE2;2:TMPRSS2cleavesthespikeprotein;3:AchannelformsandtheviralRNAisreleasedinto

thecell.

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SARS-CoV-2

生命科学研究

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年

SARS-CoV-2

ACE2

1

2

Endosome

CathepsinL

3

图2SARS-CoV-2Omicron变异毒株侵入细胞的方式

[本图使用MedPeer()绘制]

1:SARS-CoV-2Omicron与受体ACE2结合;2:Omicron变异毒株通过核内体形式进入细胞;3:Omicron变异毒株通过组

织蛋白酶L等作用释放RNA。

Fig.2CellinvasionbySARS-CoV-2Omicronvariant[DrawnusingMedPeer()]

1:SARS-CoV-2OmicronvariantbindstoACE2;2:Thevirusentersthecellthroughanendosome;3:TheviralRNAisre原

leasedintothecellwiththehelpofcathepsinL.

BA.4BA.5

BA.3

BA.2

BA.1

Shared

mutations

A83V

NSP6

L452R

F486V

Q493

V231G

S371F

T376A

D405N

R408S

G446S

G496S

K417N,N440K,

S477N,T478K,

E484A,Q493R,

Q498R,N501Y,

Y505H

RBMSD1

T547K

D614G

H655Y

N679K

P681H

SD2

N856K

L981F

N764K

D796Y

Q954H

N969K

T95I

A67V

吟69-70

吟143-145

G142D

T19I

L24S

吟25-27

吟L212/L212I

Ins214EPE

S371L

G339D

S373P

S375F

RBDNTD

图3Omicron变异毒株的刺突蛋白突变位点

(本图使用MicrosoftPowerPoint绘制)

图中包含OmicronBA.1~BA.5相较于原始毒株(Wuhan-Hu-1)序列的共有突变位点,以及这5个毒株各自独有的突变位点。

NTD:N端结构域;RBD:受体结合结构域;RBM:受体结合基序;SD1、SD2:亚结构域1和2。

Fig.3SpikeproteinmutationsitesofOmicronsubvariants(DrawnusingMicrosoftPowerPoint)

ThefigureshowssharedmutationsofOmicronBA.1~BA.5strainsandadditionalmutationsofeachstrain,comparedtotheorigi-

nalstrain(Wuhan-Hu-1):N-terminaldomain;RBD:Receptorbindingdomain;RBM:Receptorbindingmotif;

SD1,SD2:Subdomains1and2.

Spikeprotein

ACE2受体的转基因仓鼠时,仓鼠并没有因为感

染病毒而体重下降

。

Shuai等

[17]

发现,Omicron在呼

吸道中的复制水平比起其他毒株有所降低,并且

在动物实验中也仅引发了更轻微的肺部炎症

。这

些实验结果表明,Omicron侵入支气管细胞的能

力比以往毒株更强,但同时侵入肺部的能力比以

往毒株降低,解释了现今感染者中肺部疾病或重

症疾病的概率较低的原因

。正如前文所述

,Omi-

cron变异毒株刺突蛋白的众多突变使其难以与

TMPRSS2作用,并且由于TMPRSS2在呼吸道的

表达较低,在肺部的表达较高,因此Omicron更

倾向于侵入呼吸道细胞,其侵入肺部的能力降低,

带来肺炎等症状的可能性随之降低

[18]

。

2人体免疫机制

2.1固有免疫

人体免疫系统有固有免疫和适应性免疫两

种。

当

SARS-CoV-2感染人体细胞后,机体首先

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期

蔡雨豪等：新冠病毒

Omicron

变异毒株的研究进展与展望

213

被启动的是固有免疫机制,其次通过激活炎症反

应来抵御病毒入侵

[19]

。由于SARS-CoV-2是RNA

病毒,一旦其进入人体,人体内的Toll样受体

(Toll-likereceptor,TLR)3、7、8等识别受体就会

terleukin,IL)-1茁,经过一系列反应后,自然杀伤细

胞(naturalkillercell,NKcell)破坏被病毒感染的

细胞并抑制病毒的进一步复制和增殖

[20]

。

2.2适应性免疫

机体的另一部分免疫机制是适应性免疫

。当

SARS-CoV-2进入细胞之后,机体从不同路径进

行适应性免疫反应

。一方面

,病毒蛋白被玉类主

要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycom-

plex玉,MHC玉)呈递给CD8

+

T细胞并使其激活

。

CD8

+

T细胞在抵御SARS-CoV-2中起到关键作

用,其通过克隆扩张产生效应T细胞和记忆T细

胞

[21-22]

,进而释放毒素,裂解被病毒感染的细胞,以

抵御病毒

[23]

。

另一方面,域类主要组织相容性复合体(ma-

jorhistocompatibilitycomplex域,MHC域)将病毒

蛋白呈递给CD4

+

T细胞并使其激活,产生辅助性

T细胞(Thelpercell,Thcell)等。不同的辅助性T

细胞有着不同的作用,其中Th1可以刺激B细胞

免疫途径,产生更有杀伤力的浆细胞

[24]

。同时,B

细胞也可直接识别病毒的存在,产生可以分泌抗

体的浆细胞,并在辅助性T细胞的帮助下选择性

利用抗体以消除病毒

[21,25]

。研究表明,不同的

SARS-CoV-2

1

ACE2

对病毒进行识别,并激活干扰素(interferon,IFN)

的产生,激活炎症小体,进而释放白细胞介素(in-

SARS-CoV-2变异毒株由于其RBD的突变,会在

一定程度上降低抗体对病毒的中和能力

[26-27]

,不过

人体免疫机制在面对变异毒株时仍能产生抗体

[28]

,

且在施打疫苗后抗体的中和能力会得到一定程度

的恢复

。

3疫苗、治疗性抗体药物与感染后遗症研

究

3.1Omicron逃避疫苗和治疗性抗体药物的作用

目前,已有众多针对SARS-CoV-2的疫苗得

到授权并上市

[29]

,但Omicron变异毒株RBD位点

的多处变异很大程度上降低了疫苗的保护力

[30]

。

Lu等

[31]

利用BNT162b2疫苗(美国Pfizer公司和德

国BioNTech公司)和CoronaVac疫苗(北京科兴中

维生物技术有限公司)接种者的血清,就两种疫苗

对Omicron变异毒株的中和作用进行了研究,发

现Omicron变异毒株对于疫苗的免疫有显著的逃

逸性

。

Planas等

[11]

提取了接种过疫苗个体的血清,

并检测和比对了血清对不同毒株的中和活性,结

果显示,血清对Omicron变异毒株的中和活性分

别是原始毒株的1/18和Delta变异毒株的1/6。

治疗性抗体药物可通过抑制SARS-CoV-2

与ACE2等病毒侵入细胞的关键受体的结合

[32]

,

抑制吞噬作用的发生,抑制蛋白酶的作用,抑制

膜的融合和RNA释放,或是抑制SARS-CoV-2

的复制等方式,有效降低病毒的侵入能力(图4),

但研究显示Omicron变异毒株能够逃避多数治疗

性抗体药物的作用

。

Liu等

[33]

研究了REGN10987、

SARS-CoV-2

2

3

5

4

图4药物抑制SARS-CoV-2入侵的几种主要作用靶位

[本图使用MedPeer()绘制]

1:抑制SARS-CoV-2与受体结合;2:抑制吞噬作用的发生;3:抑制蛋白酶的作用;4:抑制膜的融合和RNA释放;5:抑制

SARS-CoV-2的复制

。

Fig.4SeveralmaintargetsfordruginhibitionofSARS-CoV-2invasion[DrawnusingMedPeer()]

1:Inhibitionofvirusbindingtothereceptor;2:Inhibitionofphagocytosis;3:Inhibitionofprotease;4:Inhibitionofmembrane

fusionandRNArelease;5:Inhibitionofviralreplication.

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生命科学研究

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REGN10933和COV2-2196等19种具有代表性

的抗体对Omicron变异毒株的中和作用,结果显

示仅S309、BRII-198抗体是有效的

。

Cao等

[34]

研

究了9种获紧急授权的单抗药物对Omicron变异

毒株的作用,发现礼来、再生元等企业制造的联合

抗体药物都出现了一定的失效情况,其中只有

Vir-7831与DXP-604两种抗体起作用

。此外

,

Omi-cron的亚型变异毒株也对大多数治疗性抗

体表现出逃避性

。在

Iketani等

[35]

的研究中,仅

LY-COV1404抗体能对Omicron的所有亚型变异

毒株产生充分的治疗作用

。

3.2疫苗加强针的作用

随着Omicron的流行,疫苗加强针接种计划

变得十分重要。Gruell等

[36]

的研究显示,mRNA疫

苗BNT162b2加强针能明显提高抗体对Omicron

的中和能力。CostaClemens等

[37]

发现,利用不同种

类疫苗作为第三剂加强针接种后,血清对Omicron

的中和活性均有提高;该研究还指出,使用异源

疫苗作为加强针接种能产生更高的中和活性

。

在全球感染数据中可以发现,Omicron能够

在完整接种两剂或三剂疫苗的人群中造成突破性

的感染;不过,中重症患者或死亡患者的占比一

直处在一个较低水准

。

Liu等

[38]

发现,疫苗接种者

感染Omicron变异毒株时产生的特异性CD8

+

T细

胞反应水平较高,CD4

+

T细胞也是如此

。因此

,疫

苗对于不同变异毒株仍然能起到一定的免疫效

果。相关研究表明,接种过疫苗的Omicron变异毒

株感染者,其血清能有效中和Omicron以及其他

SARS-CoV-2变异毒株的抗体

[39]

。综上可知,现有

数据和研究都表明了疫苗施打的必要性,同时也

给针对Omicron的疫苗研发带来了新方向。

3.3

了一种增强免疫原性的融合式疫苗制备方案,其

用铁蛋白-Omicron变异毒株的RBD二聚体蛋白

(FNP-Fc-RBDOmicron)进行融合制成疫苗,发现

此疫苗对Omicron变异毒株,甚至原始毒株以及

Alpha、Delta等VOC,都有很好的中和活性

。此疫

苗可自由组合、快速制备,为将来的疫苗研制提供

了帮助。

由于新毒株的出现,新疗法的需求变得更

多。已有研究表明许多强大的药物组合有能力对

抗新变异毒株

[42]

。Yin等

[12]

指出,JMB2002抗体与

Omicron刺突蛋白的结合力相当高,能够阻碍病

毒与人ACE2受体的结合,且会以一种新的构象

与Omicron刺突蛋白作用,在抑制Omicron复制

方面起到重要作用,这给未来新冠药物的研发带

此外

,Wong等

[43]

发现,缺乏前列腺来了新的方向

。

素D2受体(prostaglandinD2receptor,PTGDR)或磷

脂酶PLA2G2D(phospholipaseA2group2D)表达

的中年小鼠几乎可完全免于SARS-CoV-2感染

引起的死亡,而且PTGDR拮抗药物(asapiprant)可

以有效保护感染SARS-CoV-2的老年小鼠,使其

免受致命疾病的影响

。尽管

Omicron的致死率很

低,但由于自身免疫系统的老化

[44]

,老年人成为了

受Omicron影响最为严重的群体,而此药物的出

现,给老年人群体带来了曙光。

3.4感染后遗症问题

目前,随着病毒的进一步变异和疫苗的保护

作用,Omicron变异毒株感染者的重症率和死亡

率已大幅降低,大众所关注的更多在于感染后的

后遗症问题,也就是所谓的“长新冠”问题。相关

研究和调查显示,几乎每8名SARS-CoV-2感染

者就有1人在患病后的几个月内,出现嗅觉丧

失、脱发或性欲减退等不同的“长新冠”症状

[45-46]

,

甚至包括COVID-19轻症患者在内;而且,感染

后患者出现深静脉血栓、肺栓塞和出血的风险显

著增加

[47]

。尽管人们对后遗症依然存有疑虑,但近

期研究显示,无症状COVID-19患者不会出现“长

新冠”症状,感染之前接种过疫苗的患者出现一

些后遗症的可能性也很低

[48]

,这无疑再一次强调了

施打疫苗的重要性。

新疫苗与新药物的开发

如前文所述,Omicron变异毒株的出现导致

先前开发的许多治疗性抗体药物失效,现有疫苗

的效果也有所下滑,再加上感染者的激增,研发

新疫苗与新药物迫在眉睫。

目前,针对Omicron等新变异毒株的疫苗制

备正不断取得进展,针对较新的亚型变异毒株

BA.4、BA.5的二价疫苗已经问世,并在全世界进

行施打

。同时

,Cohen等

[40]

正在研发新一代纳米疫

苗,该疫苗能够同时预防COVID-19、中东呼吸综

合征(MiddleEastrespiratorysyndrome,MERS)和严

重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndro-

me,SARS)等多种冠状病毒传染病。Tai等

[41]

报道

4总结及展望

Omicron及其亚型变异毒株已在全球引发大

规模感染,且SARS-CoV-2病毒的变异仍然在继

续,除了已经广泛传播的OmicronBA.2、BA.4、BA.5

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第

3

期

蔡雨豪等：新冠病毒

Omicron

变异毒株的研究进展与展望

215

等亚型变异毒株外,新变异毒株XBB1.0、XBB1.5

等也在近期被发现,但针对BA.4和BA.5配置的

疫苗加强针仍对此毒株具有防护作用

。目前

,病

毒的持续变异导致重症率和死亡率降低,国务院

应对新型冠状病毒感染疫情联防联控机制综合组

也进一步优化了防疫措施,实施“乙类乙管”监测

方案(/xinwen/2022-12/27/content_

,2023-03-01),并发布了《新型冠状病

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

毒感染防控方案(第十版)》,指导各地进行新阶段

的疫情防控工作(/xinwen/2023-01/

07/content_,2023-03-01)。面对SARS-

CoV-2这个不断变化的病毒,人类经历的一切都

是学习的过程,也是不断适应的过程

。因此

,根据

最新研究进行防疫措施的科学修改是较优的选

择。依据Omicron变异毒株的特点,其已然成为一

种常态且传染力强大的病毒,未来的关键就在于

进一步降低重症率和死亡率,使其对人类的伤害

降到最低。

从全球数据和研究成果来看,疫苗加强剂的

施打极大程度降低了中重症率与死亡率,不过老

年群体由于疫苗施打率不高且自身的免疫能力较

低,出现中重症的概率仍然较高。He等

[49]

通过对

比2021年12月31日至2022年3月22日中国

香港与2021年5月1日至2022年2月28日新

加坡的感染高峰病例数据,发现中国香港感染者

的死亡率在各个年龄段都高于新加坡,特别是老

年人群体,其主要原因正是在于中国香港的疫苗

覆盖率比新加坡低。另有研究通过对比南非与葡

萄牙OmicronBA.4、BA.5的感染高峰数据,发现

相比第一波的Omicron感染高峰数据,南非的死

亡率略有降低,但葡萄牙的死亡率却没有下降,

这可能与葡萄牙老年人数量多有着重要的联系

[50]

。

因此,提升年长者的疫苗施打率和进一步普及新

疫苗的施打十分有必要。此外,治疗药物的研发

和变异毒株的研究需要继续推进,针对感染后遗

症等重点问题的研究也要更加深入,为将来人类

抵御冠状病毒传染病提供理论和实践基础。

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