帕拉米韦的合成及临床应用进展

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2024年5月2日发(作者：)

. 354 .

World Notes on Antibiotics, 2020, Vol.41, No.5

帕拉米韦的合成及临床应用进展

彭琳琳，徐志

*

(黄淮学院, 驻马店 463000)

摘要：帕拉米韦是对甲型和乙型都有效的一种新型抗流感病毒药物，在临床上大多用于治疗季节性普通流感病毒和HxNy

型病毒，治疗效果要优于其他抗流感病毒药物。我国上市的帕拉米韦主要有两种用药方式即为口服用药和注射用药，帕拉米韦

氯化钠注射液的研发成功使我国率先实现静脉给药，为患者提供了新的治疗途径，本文综述了帕拉米韦的一些相关信息、合成

方法和临床应用，为未来抗流感病毒新药的研发提供文献参考。

关键词：帕拉米韦；合成；临床；应用

中图分类号：R978.7 文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2020)05-0354-07

DOI:10.13461/.005336

Progress in Synthesis and Clinical Application of Peramivir

Peng Lin-lin , Xu Zhi

(Huanghuai University, Zhumadian 463000)

Abstract：Peramivir is a new type of anti-influenza drug, which is effective for both type A and Bin clinic, it is

mostly used to treat seasonal common influenza virus and HxNy virus, and the therapeutic effect is better than other

anti-influenza drugs. There are two main ways to use peramivir on the market in china, oral medicine and injection

medicine. The success of the research and development of peramivir sodium chloride injection makes our country

take the lead in the realization of intravenous drug delivery, which provides a new way of treatment for patients. This

reviewdescribes some related information, synthesis methods and clinical application of peramivir, which provides

literature reference for the research and development of new anti-influenza drugs in the future.

Keywords: peramivir；synthesis；clinical；application

1 引言

1.1 帕拉米韦的简介

帕拉米韦的英文名字：Peramivir；CAS：

330600-85-6；分子式：C

15

H

28

N

4

O

4

；分子量：

328.41；剂型规格:氯化钠注射液:20mL/150mg(以帕

拉米韦计)；100mL/300mg(以帕拉米韦计)。

帕拉米韦是一个新型的环戊烷类衍生物药物

(NAI)，基本结构：环戊烷主链、亲水侧链(胍基、羧

酸基)和亲脂侧链

[1]

，结构式见图1。在前药奥司他韦

和扎那米韦的结构基础上进行设计而成。帕拉米韦

氯化钠注射液这一种新药在2003年得到我国CFDA批

准，主要用于治疗由甲型和乙型流感病毒引起的感

收稿日期：2020-05-11

基金项目：河南省高等学校重点科研项目，立项编号：XKPY-2019007。

作者简介：彭琳琳，助教，研究方向：药物化学。

冒发烧。帕拉米韦为处方药，用药之前应当按照医生

的要求或说明书，孕妇、儿童、肾疾病患者慎用，对

奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦任意一种药过敏者禁

止使用。

图1 帕拉米韦的化学结构式

*

通信作者：徐志，高级工程师，研究方向：药物化学。

国外医药抗生素分册 2020年9月第41卷第5期

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1.2 帕拉米韦的作用机制

流感神经氨酸酶是四聚体结构，一种RNA病

毒，流感病毒表面有两种糖蛋白，并通过血凝素和

糖蛋白把神经氨酸酶扩散到宿主体内其他细胞。宿

主体内的靶细胞被病毒入侵，使糖苷键断裂，病毒

进入宿主靶细胞表层破坏血凝素受体，子代细胞感

染其他细胞。帕拉米韦的羧酸基团能与其他流感病

毒结合，胍基能与其他基团形成氢键，产生静电作

用，使其药物半衰期延长

[1-3]

。与奥司他韦抗流感病

毒药物相比，帕拉米韦的亲和力远高于其他抗流感

病毒药物，在体外也具有很大的活性和选择性，能

迅速结合流感病毒的活性位点。帕拉米韦的机制类

似于唾液残基与宿主细胞表面活性位点的结合，和

流感病毒在细胞上竞争结合活性位点，防止子代病

毒释放和抑制流感病毒的复制

[4]

。

1.3 帕拉米韦的研究意义

流行性感冒是由流感病毒引起的一种呼吸系统

疾病，并且这种流感病毒能够发生突变产生多种亚

型，流感病毒具有高度的传染性，从鸟禽类到动物

再到人类，病毒不断进化传播。目前，已发现的流

感病毒有甲、乙、丙、丁四种类型。临床研究上以

甲型与乙型流感病毒较为常见。其中甲型最容易发

生变异，传染性强，可引起流感大爆发，是人类病

毒流感的主要类型，患者症状明显，病情严重，如

近些年出现的H7N9型禽流感。乙型流感病毒变异

较少，如2019年新型冠状病毒，一种RNA病毒，在

湖北武汉市发现，能够引发呼吸系统疾病、流行发

热，经医生诊断患者患有病毒性肺炎。这种病毒不

同于以前的流感病毒来自于家禽，经专家研究发现

可能来自于蝙蝠，在潜伏期也能传染，可见传染力

之强。

早期的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂(NAI)有奥

司他韦、扎那米韦。如达菲即奥司他韦可能导致青

少年的精神异常，儿童服“达菲”易导致耐药性病

毒出现。对哮喘或慢性肺病患者治疗无效，甚至可

能造成死亡。对于轻度或中度哮喘患者可引起支气

管痉挛，在成人和儿童的患者人群中常出现不良症

状。帕拉米韦的上市为重症患者和服用其它抗流感

病毒药物效果不佳的病人带来了福音，并发现对解

决H7N9禽流感病毒这一难题具有巨大潜力。

2 帕拉米韦的合成路线

由于流感病毒侵袭，抗流感药物炙手可热，作

为新型药物的帕拉米韦有多种合成路线，每种合成

路线都有一定的优缺点。本质上并不能达到现在人

们想要的高效益、低成本、无污染的条件。以下列

举了几个经典且比较常的帕拉米韦的合成方法，并

对这些方法进行了分析。

2.1 合成路线一

美国BioCryst Pharmaceuticals公司的专利是最早

发现的合成路线（见图2），以文斯内酰胺作为起

始原料，不少于十步的繁琐步骤，最后总收率少于

30%。在从5a至6a的催化氢化过程中使用了二氧化铂

(二氧化铂昂贵的催化剂)。使用了苯氰(剧毒试剂)制

备醛肟，用苯作为合成路线中的溶剂，在环保要求

下，污染指数超标，造成严重的污染。总体上看，使

用的化学试剂成本高昂，不符合长远经济利益的发

展，操作步骤长而难，不适于大规模的生产

[5]

。

2.2 合成路线二

合成路线二的目的克服最早帕拉米韦合成路线

中存在的缺陷，提供一条合成步骤短，经济成本

图2 美国BioCryst Pharmaceuticals公司的专利

. 356 .

World Notes on Antibiotics, 2020, Vol.41, No.5

低，污染少的路线。如图3仅表示出与路线一不同的

路线及反应的化学试剂。

由于最早合成路线的不完善，在过程中改用了

钯碳作为催化剂，相比之前催化氢化反应中的催化

剂价格稍低，过程中制备醛肟中用的苯氰和苯(剧毒

试剂，成本高昂)，用毒性小，价格低的碳酸钾和乙

醇作为替代品。因此，化学合成路线二达到了生产

成本有所降低、避免剧毒试剂的使用、污染减少的

目的。最初合成步骤不少于十步的繁琐步骤减少为

八步，反应改在温和的条件下进行，难以操作的实

验步骤有所简化，产率提高，每一步反应提高到了

80%~95%，总产率可以达52.7%

[6]

。

2.3 合成路线三

对原料进行改变，使合成步骤更加简洁，提高

收率。主要关键在三个方面：胍基、1,3-偶极环、异

恶唑啉并对其进行加成和还原。

以1c为原料，在无水条件下进行处理，以甲醇

为溶剂，通入氯化氢气体，得化合物2c。然后用Boc

基团对其氨基进行保护，最后生成中间产物3c，化

合物4c是通过1,3-偶极环加成得到的，丁腈氧基部分

来源于2-乙基丁醛肟。对合成化合物4c的反应条件

进行了优化，采用氧化脱氢法制备，氧化作用随着

次氯酸钠浓度的增加而增大，所以丁腈氧化物更容

易获4c，产量有所增加，次氯酸钠的浓度由3%改为

10%，产率有提高到61%~68%。

化合物从4c演变至5c是异恶唑啉的还原开环过

程，异恶唑啉是有机化学和药物化学中重要的活性

衍生物，由于异恶唑啉具有良好的还原开环能力，

因此，异恶唑啉称作合成高度功能化分子的前体。

早期为4c在甲醇中与二氧化铂进行氢解,需要寻找替

代品替代昂贵的二氧化铂。硼氢化钠和氯化镍的混

合物在氢氧化钠条件下，发现异恶唑啉还原开环的

效果很好。通过一系列试验分两步进行生产，优化

了反应条件，然后中间体与醋酸酐酰化得到化合物

5c，产率为78%。通入盐酸气体，对Boc保护基团进

行脱保护反应，生成化合物6c。早期用HgCl

剧毒试

剂将氨基转化为胍，为了避免使用氯化汞，选择氯

甲脒盐酸盐作为HgCl

的替代物。氯甲脒原先被用作

与邻氨基苯甲腈反应合成2,4-二氨基喹唑啉，虽然还

没有关于直接使用它来形成一个胍基，事实上反应

机制暗示一种胍基部分的形成过程。以盐酸氯甲脒

为氨基试剂合成胍基部分，这种方法更绿色环保。

图3 华南农业大学所设计的合成路线

图4 暨南大学药学院所设计的合成路线

国外医药抗生素分册 2020年9月第41卷第5期

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反应过程中，有72%的收益率并分两步得到最终产

品。另外，对产物的纯化可以通过使用甲醇-氯仿的

快速柱层析法进行，改进溶剂系统，减少损失。

对于制备帕拉米韦，合成路线三是一个简单又

可靠的合成方法，在改进的合成方法中，成本低且

具有商业价值使用了价格稍低的试剂，满足长远的

经济效益。总产量提高到28%~34%。此外,在最后一

步提出了引入胍基的新方法以盐酸氯甲脒为氨基试

剂，避免使用剧毒试剂HgCl

,使生产工艺更环保。但

是在催化盐酸吡唑甲脒反应中使用了DMF试剂，使

反应条件需要氮气保护。早期合成路线在工业上药

物质量的控制很艰难，改进后，实验条件温和，花

费时间短，条件可控制，生产工艺路线适合于工业

发展

[7]

。

2.4 合成路线四

在与合成路线三（图4）相同原料下，第一步

反应在L-酒石酸、甲醇和盐酸条件下，生成化合物

2d。使用O(COOC(CH

)

)

替代Boc作为保护基团，使

用1,2,4-三唑烷-1-羧酰胺引入胍基。

反应步骤简单，避免了二氧化铂昂贵试剂的使

用，相比反应路线三最后一步帕拉米韦的合成，条

件简单，能够减少副方应的发生，提高产率。帕拉

米韦作为注射剂质量要求更高，控制立体异构体杂

质是非常重要环节，帕拉米韦中有5个手性中心，发

生反应时，在化合物2d、4d、5d步骤中是主要会产

生手性杂质的过程

[8]

。此反应路线能够有效的减少异

构体的产率。

3 帕拉米韦的临床应用

3.1 在抗季节性普通流感感冒方面的应用

世界卫生组织对全球的流感病毒品种及突变性

进行分析，帕拉米韦会导致流感病毒的进化，流感

病毒发生耐药性的变化起初是在一些散发的特殊病

例中发现的，系统性临床上也存在，在体内检测追

踪病毒进化的轨迹，发现季节性流感病毒的突变性

较高。帕拉米韦作为一个静脉注射和口服用药的抗

流感病毒药物，在临床研究药代动力学研究中发

现，口服给药后，2~4h达到最大血药浓度，半衰

期比较长，通过肾脏排出，口服三天后达到最稳定

的状态。血药浓度低是无法对强大的流感病毒进行

抗病毒作用。该药有较低的耐受性，副作用是恶心

头痛。在这项研究中，成人患者患有流感感冒，迅

速服用帕拉米韦，症状发作在四天内，每日两次。

恢复正常的患者比例明显高于其他抗流感病毒抑制

剂，并且患者体温恢复正常较为迅速，根据患者所

感染流感病毒的病重程度，给予人群注射需要控制

其剂量，在服用过帕拉米韦后，有大约33%的患者

会出现胃肠道不良情况，症状会在一周内缓解

[9]

。

在感染流感病毒后，病毒的复制在24~48h内

达到高峰。少儿的免疫功能较弱易受到流感病毒侵

袭，帕拉米韦较其他氨酸酶抑制剂能更显著地改善

流感病毒感染患者儿童的体液免疫应答、增加免疫

球蛋白的分泌

[9]

。经研究发现，帕拉米韦注射液作

为中国第一个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂可以用

来缓解季节性普通流感病毒所引发的发烧发热现

象，明显快于安慰剂在给药后24和72h内。帕拉米

韦和奥司他韦都可以缩短发热期，对缓解儿童感冒

的效果类似于对乙酰氨基酚，注射帕拉米韦和服用

奥司他韦后不吃其他退烧药，发现大约在2d内，流

感感冒的现象都能够减轻，如发热、流鼻涕、咳嗽

等。关于其临床效果的研究对比发现，帕拉米韦发

挥的作用更快比起奥司他韦，帕拉米韦在17h内缓解

了流感患者的发热，而其他神经氨酸酶抑制剂需要

23~32h

[10]

。

3.2 在抗高致病性禽流感H5N1方面的应用

1997年，爆发的高致病性H5N1禽流感病毒，在

人类或动物中的杀伤力很大，2008年，世界卫生组

织报道从1997年开始，传染H5N1病毒能引发多种临

床上的疾病有高达60%的死亡率，对人们的生命健

图5 日本盐野义公司所设计的合成路线

. 358 .

康造成危害。H5N1流感病毒来自于早期病毒RNA结

构的突变，基因突变的位置与碱性碱基的变化有关，

追踪流感病毒复制的产物，在细胞的转录和复制中基

因片段上含有两个特殊结合位点，流感病毒发生突

变，发现这两个特殊结合位点出现频率超过80%

[11]

。

抗流感病毒药物的选择性使这些变异病毒成为病毒中

的优势种群，变异导致在禽类和动物中进行传播，

进而能够跨越物种屏障在人类之间传播

[12]

。经过研

究分析监测动物状况发现，注射或口服帕拉米韦抗

流感病毒药物后对流感病毒核酸活性具有抑制作

用；单剂量或多剂量的抗流感病毒药物都可以减轻

高致病性禽流感的症状；动物感染H5N1流感病毒

后，快速注射帕拉米韦进入血液循环，能够减少动

物患上脑炎、瘫痪麻痹四肢、死亡的情况

[12-13]

。

帕拉米韦在体内和体外都有很大的活性，但是

口服用药时生物利用度低，患者口服用药不能很好

的治疗H5N1亚型流感病毒，为了研究最优的治疗

方案，做出实验对比研究。方案如下：帕拉米韦冻

干粉溶于蒸馏水并储存于负20℃中，下列肌内注射

都是30mL/kg。方案一:单次肌内注射30mL/kg。方

案二：在1d内两次肌内注射。方案三：每天一次肌

内注射，持续8d。方案四：每天一次肌内注射加口

服，持续8d。方案五：每天两次肌内注射加口服，

持续8d。对照组无治疗操作，所有实验操作都是经

过批准后操作。对照组平均寿命为9.2d，有50%出现

神经上的疾病，自注射病毒后身体日渐衰竭。实验

的第6d和第9d发现小鼠流感病毒的症状不再减弱，

出现耐药性。单次肌内注射预防动物死亡33%，两

次肌注预防动物死亡55%，方案三和方案四的预防

动物死亡率为66%和88%，方案五的效果最好，无体

重下降，并在小鼠的脑中和肺部发现阻碍RNA病毒

复制的现象，从抗体方面检测发现，方案五:两次静

脉注射和口服，21d后检测发现在血清中没有抗体，

仅在方案四中发现病毒抗体。经研究发现治疗流感

病毒取决于治疗时间、给药剂量、给药途径，可以

提高治疗的成功率

[13-14]

。

3.3 在抗流感病毒H1N1方面的应用

2009年人们在墨西哥发现了一种病毒亚型

H1N1，并把这种病毒归类于甲型流感病毒，不久之

后，这种病毒在全世界范围内传播。H1N1病毒导致

的死亡率比起H5N1并不高，但是大面积的传播，导

致发病率迅速上升，使国家经济上有一定的负担。

World Notes on Antibiotics, 2020, Vol.41, No.5

流感病毒治疗药物法匹拉韦和神经氨酸酶抑制剂帕

拉米韦联合用药对H1N1型流感病毒进行治疗，法匹

拉韦一种新型的由日本制药公司开发的聚合酶抑制

剂

[14-15]

。2014年在日本经批准后上市，通过抑制流感

病毒RNA的复制和转录，用于治疗多种类型流感病

毒。临床上表明不仅用于治疗季节性流感病毒，而

且还可用于猪流感和一些突变流感病毒如流感H1N1

亚型病毒。口服吸收好，与其他药物联用可以明显

减少交叉耐药性，可以增大其治疗效果，有利于治

疗病症。帕拉米韦具有较高的选择性和活性，神经

氨酸酶是流感病毒表面的一种糖蛋白物质，有助于

流感病毒在宿主体内扩散，结合位点上残基的突

变，会容易导致帕拉米韦的结合活性下降。

实验组联合药物治疗和单药治疗，对照组进行

安慰剂治疗实验情况持续21d，单药治疗后，有30%

的预防动物死亡率，联合治疗的预防动物死亡率上

升。帕拉米韦单药治疗死亡率大于联合用药的死亡

率。单药和联合用药治疗过程中体重都有所下降。

在脑部和肺部中存有流感病毒的抗体，联合用药抗

体的产生量大于单药产生量。联合用药与单药用药

相比有很强的协同作用，药物的联合使用可以减少

药物的耐受性

[15-17]

。

在细胞水平上对进化的病毒进行研究，发现

H1N1流感病毒可以使动物体内长脑瘤、体重减

轻、体温降低的速度加快，器官发生癌变，致死率

快速增加，流感病毒的传染性也大幅度提高。呼吸

道可能成为了最先进行感染的目标，由呼吸系统传

播到大脑，进而导致脑炎的发生。但脑炎并不是导

致瘫痪或死亡的最主要的原因，在H1N1流感病毒

治疗中，帕拉米韦的联合用药可减少患者的耐药

性，在治疗过程中传染性可有所下降。奥司他韦有

神经系统和胃肠道效应的副反应，是与帕拉米韦同

一类药物中口服生物利用度高的药物。因为帕拉米

韦口服利用度低，服用后抗毒效果差，与奥司他韦

联合用药是一种有效的遏制流感病毒方法。单次注

射帕拉米韦和口服奥司他韦，并对(H1N1)病毒因子

进行活性监测。流感病毒与奥司他韦结合的速度小

于帕拉米韦与流感病毒结合的速度

[18-20]

。与神经氨

酸酶活性位点结合速度不同，也表明了帕拉米韦可

能与不同的亚基之间的结合，在病毒接种后一小时

前给药和接种病毒后再给药研究中，发现两个治疗

组，平均体重下降几乎相同。并且在延迟治疗模型

国外医药抗生素分册 2020年9月第41卷第5期

中，病毒接种前注射帕拉米韦，感染一天或两天时

间内小鼠的致死率下降，7d后，检测发现病毒浓度

显著降低。

3.4 在抗禽流感H7N9方面的应用

2013年，在安徽省和上海市最早发现H7N9禽

流感病毒，H7N9禽流感病毒是属于甲型HxNy的亚

型。通常在鸟类中传播，传染该病毒的患者有一定

的潜伏期，时间为一周，会出现发烧发热的现象使

患者以为是普通感冒发烧，经研究发现，帕拉米

韦是最有潜力的药物对于治疗H7N9型流感病毒。

选取三组小鼠进行病毒接种，其中一组注射帕拉

米韦，一组口服奥司他韦，最后一组空白对照不使

用药物，三组小鼠分别出现不同程度的体重下降现

象和身体疾病，空白对照实验的小鼠在一周内陆续

死亡，而注射帕拉米韦的小鼠出现的死亡率小于奥

司他韦小组的死亡率，并且临床上表明，奥司他韦

与帕拉米韦相比，为口服药剂，不利于重症患者的

使用，目前在患者治疗方面出现了耐药性，帕拉米

韦为注射剂在临床医学上适用于重症患者，半衰期

长，起效快

[21]

。

帕拉米韦的体外抗病毒活性研究中，细胞层面

上检测与其他类抗病毒药物相比效率低于帕拉米

韦。H7N9流感病毒暴露后12h内，病毒大多倾向于

聚集在细胞膜表面，病毒发生聚集形成病毒颗粒。

体内抗病毒活性与体外抗病毒活性相比体内的活性

更高，注射帕拉米韦后迅速起效，阻止病毒在细胞

聚集，转录和复制。NI基因位点是重要结合位点，

若NI基因位点发生变化，在帕拉米韦选择性的压力

下，导致病毒优势种群的变化，若引起NI功能受

损，导致病毒进化生长缓慢，病毒的进化不仅影响

病毒的耐药性，而且影响对酶的活性和选择性

[22]

。

可根据病患的身体情况，如呼吸系统和体质状况、

肺部情况检测、体重变化记录来确定。

帕拉米韦的剂量是一个必须考虑的重要因素在治

疗H7N9流感病毒中，低剂量可以延迟死亡和病变时

间，单次口服帕拉米韦是有效的，虽然口服生物的利

用度低但是可以影响免疫系统；剂量加大，症状显著

缓解，肺部中流感病毒仅受到轻微影响。药代动力学

中血浆清除半衰期为12~25h。同时对免疫系统的影

响，一些免疫细胞如巨噬细胞、T辅助细、B淋巴细

胞等都参与初级免疫系统，注射帕拉米韦后，帕拉米

韦的注射剂量会影响初级免疫系统

[23-24]

。经美国研究

. 359 .

院表示，每天静脉注射高剂量帕拉米韦，连续注射

八天会出现毒性现象，表现为肾小管坏死，但停药

后，可恢复。帕拉米韦为H7N9流感病毒治疗及其它

疾病的治疗提供了希望，但是目前药物开发成本高

昂，需要进一步研究。

4 总结

帕拉米韦是一种环戊烷类药物首先由美国

BioCryst Pharmaceuticals公司的博士所领导

的研发团队设计发现的，在1999年上市，帕拉米韦

的基本结构首次公布在2000年，至今帕拉米韦的合

成路线不断改进。研究帕拉米韦氯化钠注射液是使

我国第一个实现静脉给药的抗流感病毒药物。

帕拉米韦对甲型和乙型的流感病毒都有效，能

够快速有效的抑制流感病毒在细胞中的复制和流感

病毒的传播。在体内外的活性、耐受性优于奥司他

韦、扎那米韦，副作用能够在用药三天后缓解，一

周内消失，毒副作用在安全范围内。多年来分离了

一些变异流感病毒，出现了各种各样的耐药菌株，

使其他神经氨酸酶抑制剂药物的药效降低

[25-26]

。

最重要的是，神经氨酸苷酶中的突变显著降低

了帕拉米韦与流感病毒结合的亲和力，增加了耐药

性，在临床治疗上，第一代病毒对帕拉米韦有高度

敏感性，流感病毒突变后导致敏感性降低，并且会

直接影响患者治疗效果，需要进行合适的方案进行

调整，明确病毒进化的过程及其进化的方向，可为

预防和临床用药提供指导作用。帕拉米韦氯化钠注

射液是静脉给药的抗流感病毒药物，适用于口服或

吸入困难的特殊患者人群和其他药品产生耐药性和

过敏的患者，为解救感染H7N9流感病毒的病患带来

了曙光。

参 考 文 献

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本文标签： 流感病毒病毒治疗合成药物