髓样分化因子MyD88与天然免疫系统中Toll样受体的关系

2024-07-28 作者:

安徽农学通报，Ａｎｈｕｉ　Ａ　．Ｓｃｉ．Ｂｕｌ１．２０１１，１７（０７）　髓样分化因子ＭｙＤ８８与天然免疫系统中Ｔｏｌｌ样受体的关系　赵鑫鑫赵慧玲　汪艳秋　（辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连１　１６０２９）　摘要：髓样分化因子（ｍｙｅｌｏｉｄ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ８８，ＭｙＤ８８）Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｅｒｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）信号通路　中的一个关键的转接分子，属于死亡结构域（ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ）家族和Ｔ０ｌＬ／ＩＬ一１Ｒ家族成员，从Ｔｏｌｌ受体与ＭｙＤ８８的　结构、基本功能及其所介导的信号通路进行综述。　关键词：天然免疫；ＭｙＤ８８；ＴＬＲｓ信号通路　中图分类号０６２９．７　文献标识码Ａ　文章编号１００７—７７３１（２０１１）０７—５０—０２　免疫系统分为天然免疫系统和适应性免疫系统，其中　募集这些含有ＴＩＲ结构域的连接蛋白，如ｍｙｄ８８蛋白。通　天然免疫系统是生物体抵抗病原体的第一道防线，在有机　过对ＴＩＲ家族蛋白的比较发现，ＴＩＲ结构中含有３个保守　体抵抗病原微生物侵袭中发挥重要作用…。ＴＬＲＳ信号通　的氨基酸序列第一个氨基酸保守的序列为Ｙ／ＦＤＡ称为　路是天然免疫系统中的一个非常重要的通路，在微生物或　ｂｏｘｌ、第二个氨基酸保守的序列为ＲＤ—ＰＧ（　代表任意　病原体入侵过程中ＴＬＲｓ作为模式识别受体（Ｐａｒｒｅｍ　ｒｅｅ—　氨基酸）称为ｂｏ】【２、第三个氨基酸保守的序列为Ｆｗ称为　ｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｒｅｅｅｐｔＯｒＳ，ＰＲＲｓ），能够识别入侵微生物或病原体　ｂｏｘ３。据报道如果将其ｂｏｘｌ中的Ｙ或Ｄ氨基酸突变为丙　的特殊序列即病原相关分子模式（Ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　氨酸后，ＴＩＲ结构域信号转导功能部分消失。除了ＴＬＲ３　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ），然后通过ＴＥｎｓ信号通路，最　以外，在ＴＩＲ结构域的ｂｏｘ２中都有一个暴露在三维结构　终启动天然免疫反应，有效对抗病原微生物的感染¨。］。　表面的“ＢＢ　ｌｏｏｐ”。“ＢＢ　ｌｏｐ”对于ＴＩＲ结构域募集下游　而ＭｙＤ８８是１ｒＬ　ｓ信号通路中一个关键的转接蛋白。　蛋白起着决定作用。而ｂｏ】（３对信号转导功能的影响尚无　１　ｒＩＬＲｓ与ＭｙＤ８８的发现、结构及功能　报道，但是对其氨基酸进行点突变以后，发现并不影响其　１．１，ｒＬＲｓ与ＭｙＤ８８的发现Ｔｏｎ蛋白最早在果蝇胚胎　结构和信号转导功能　。　发育过程中发现，对背腹侧体轴细胞的形成起重要调控作　１．３　ＭｙＤ８８的结构及其功能ＭｙＤ８８属于死亡结构域　用　。随后在哺乳动物相继发现多种与果蝇ｒｒ０ｎ类似的　（ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ）家族和Ｔ０ｕ／ＩＬ—ｌＲ（ＴＩＲ）家族成员　，　蛋白称为ＴＬＲｓ，之后又在高等动物白细胞介素受体１（ｉｎ—　其编码的蛋白是一种胞质可溶性蛋白，相对分子质量为　ｔｅｄｅｕｋｉｎ一１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＬ一１Ｒ）中发现与　Ｉ＇ＬＲｓ同源区称为　３．５×１０　。ＭｙＤ８８蛋白在结构上包括３个功能区域：Ｎ端　ＴＩＲ结构域　。　的死亡结构（ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ，ＤＤ），中间区域及ｃ端的Ｔｏｌｌ　１９９０年，ｌｏａｄ用ＩＬ一６刺激小鼠髓样白血病细胞系细　结构。其中ＤＤ区位于细胞质内约有９０个氨基酸”　Ｊ，主　胞Ｍ１分化为巨噬细胞时发现了ＭｙＤ８８基因，早期的研究　要负责招募下游同样具有死亡结构域的信号分子进入下　报道认为ＭｙＤ８８　ｍＲＮＡ受骨髓组织的限制，因此ＭｙＤ８８　游信号转导。Ｔｏｌｌ区位于细胞膜外约有１３０个氨基酸，其　被看作是骨髓分化因子的标示物，后来的研究发现ＭｙＤ８８　中包括ＴＩＲ结构的３个典型的ｂｏｘ区　，可与ＴＬＲ、ＴＬ一　不仅在骨髓组织中表达，在非骨髓组织中也有表达，从而　１Ｒ和ＩＬ一１８Ｒ的ＴＩＲ结构域相互作用引发一系列信号反　对其生物学功能展开了广泛的研究　。　应，其中间结构域功能不详，但对其缺失突变的研究表　１．２　ＴＬＲ的结构及功能Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐ—　明，只有ＭｙＤ８８的ＤＤ序列和中间区同时被表达才能激活　ｔｏｒｓ，ＴＬＲ￣）属于Ｉ型跨膜蛋白受体，主要包括胞外区、跨膜　ＮＦ—ＫＢ［４。。　区、胞内区三部分　。其细胞外段是富含亮氨酸的重复序　２　ＴＬＲｓ／ＭｙＤ８８信号通路　列，其功能是作为模式识别受体（ＰＲＲｓ）可以检测到入侵　在哺乳动物体内ＴＬＲｓ信号转导通路包括ＭｙＤ８８依　微生物的特殊序列即病原体相关模式分子（ＰＡＭＰｓ）。其　赖性途径和ＭｙＤ８８非依赖性途径２种…。其中ＭｙＤ８８依　跨膜区富含半胱氨酸，主要负责信号的传导。胞内区与白　赖通路是所有ＴＬＲｓ（ＴＬＲ３除外）共有的。另外ＴＬＲ２和　细胞介素一１受体（ＩＬ一１Ｒ）的胞内区相似，简称为ＴＩＲ结　ＴＬＲ４既可以启动ＭｙＤ８８依赖性途径也可以启动ＭｙＤ８８　构域，该结构可以与其他含有ＴＩＲ结构域的蛋白相互作用　非依赖性途径。在ＭｙＤ８８非依赖性途径中ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、　作者简介：赵鑫鑫（１９８４一），女，硕士研究生，主要从事海洋动物细胞生物学的研究。　收稿日期：２０１１－０２—２５　ｌ７卷０７期　赵鑫鑫等髓样分化因子ＭｙＤ８８与天然免疫系统中Ｔ０ｌｌ样受体的关系　５１　ＴＬＲ４主要是通过与死亡结构域家族的另外一种蛋白Ｍａｌ　蛋白之间的相互作用来实现的　。　但是目前对ＭｙＤ８８的研究主要集中在基因敲除技术来研　究其功能以及用ｒｅａｌ　ｔｉｍｅ方法来检测其在生物体不同部　ＴＬＲｓ与相应的配　位以及用不同配体刺激的方法来检测其ｍＲＮＡ的表达　量　］。而免疫系统中还涉及很多其它的通路，目前对这　２．１　ＭｙＤ８８依赖性途径的主要过程体识别并结合后，ＴＬＲｓ分子结构发生构象改变，通过其细　胞质部分的ＴＩＲ结构与ＭｙＤ８８　Ｃ端的ＴＩＲ结构域相互作　用，将ＭｙＤ８８募集到受体上，ＭｙＤ８８再利用其Ｎ端的ＤＤ　结构来募集细胞质中也含有ＤＤ的ＩＲＡＫ１（ＩＬ一１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　—些通路之间关系的研究以及ＭｙＤ８８在其它通路中的作用　并不明确，另外很多研究已经表明ＭｙＤ８８基因可能在诱　导细胞凋亡过程中起到了很重要的作用，但是目前对这些　作用机理尚无具体报道　。鉴于ＭｙＤ８８在免疫系统上的　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ一１，ＩＲＡＫ）和ＩＲＡＫ４（ＩＬ—ｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ一４，ＩＲＡＫ４），在ＩＲＡＫ４的作用下，ＩＲＡＫ１　重要地位，相信对其功能的的研究还会是一个研究热点。　磷酸化，磷酸化的ＩＲＡＫ１从受体复合体上解离下来，与膜　参考文献　上的连接蛋白ＴＲＡＦ一６（ＴＮＦＲ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ～６）、　［１］Ｓｏｐｈｉｅ　Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｒｕｄｉ　Ｂｅｙａｅ￣Ａ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ＭｙＤ８８　ｉｎ　ＴＬＲ／　ＴＡＢ２相互作用，介导ＴＲＡＦ一６和ＴＡＢ２转位到细胞质中。　ＩＬ一１　Ｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｓｃｉ，２００２，２７：４７４　在细胞质中ＴＲＡＦ一６和ＴＡＢ２与ＴＡＫ１、ＴＡＢ１、Ｅ２泛素化　—４８２．　连接酶、ｕｂｃｌ３和ｕｅｒＡ形成复合体，ＴＲＡＦ一６被泛素化，而　［２］Ｓｕｂｈｒａ　Ｋ．Ｂｉｓｗａｓ，Ｖｉｎａｙ　Ｔｅｒｇａｏｎｋａｒ．Ｍｙｅｌｏｉｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　８８一ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ：Ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ　ｉｎｆｌａｍｍａ－　ＴＡＫ１被激活。活化的ＴＡＫ１磷酸化，激活ＩＫＫ复合体　ｔｉｏｎ　ｏｒ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｔｅ　Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，　（ＩＫＫ包括ＩＫＫｕ、ＩＫＫＢ、ＩＫＫ￣／）和ＭＫＫ激酶。活化的　３９：１５８２—１５９２．　ＭＫＫｓ磷酸化后，主要激活Ｐ３８ＭＡＰＫ家族和Ｃ—ｊｕｎ　ＮＨ２　［３］Ｃｕｉ—Ｌｕａｎ　Ｙａｏ，Ｐｅｎｇ　Ｋｏｎｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　一ｔｅｔ　ｍｉｎａｌ激酶（Ｊｎｋ）。而活化的ＩＫＫ诱导ＩＫＢ（ＮＦ—　ＭｙＤ８８　ｉｎ　ｌａｒｇｅ　ｙｅｌｌｏｗ　ｃｒｏａｋｅｒ　Ｐｓｅｕｄｏｓｃｉａｅｎａ　ｃｒｏｃｅａ［Ｊ］．Ｆｉｓｈ　Ｆｈｅｌｌ—　ＫＢ抑制因子）磷酸化并泛素化降解，ＩＫＢ降解后ＮＦ—ＫＢ　ｉｆｓｈｉ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２６：２４９—２５５．　转位到细胞核，结合到特定的启动子上，启动靶基因的表　［４］徐世军，沈映君．ＴＬＲ信号途径关键转接分子ＭｙＤ８８的研究进展　达，介导炎症反应　Ｊ。　［Ｊ］．中华中医药学刊，２００７，２５（１２）：２５０４—２５０６．　２．２　ＭｙＤ８８在昆虫中的信号通路　目前在果蝇等昆虫体　［５］徐红梅．免疫细胞ＴＬＲｓ信号转导机制研究进展［Ｊ］．中国免疫　内除了Ｔｏｌｌｌ以外并未发现其他Ｔｏｌｌ样受体蛋白，ＴＬＲｓ信　学杂志，２００６。２２：２７８—２８２．　号通路中主要诱导抗菌肽的表达，作为其天然免疫系统的　［６］Ｓｈａｏｃｈｕｎ　Ｙｕａｎ，Ｓｈｅｎｇｆｅｎｇ　Ｈｕａｎｇ．Ａｎａｍｐｈｉｏｘｕｓ　ＴＬＲ　ｗｉｔｈ　ｄｙｎａｍｉｃ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ＮＦ　防卫机制。　—ＫＢ　ｐａｔｈｗａｙ　ｖｉａ　ＭｙＤ８８［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，４６：　在昆虫中，真菌感染使蛋白酶水解ｓｐａｔｚｌｅ前体，ｓｐａｔ—　２３４８—２３５６．　ｚＪｅ作为内源性配体与Ｔｏｌｌ受体结合后，Ｔｏｌｌ受体受体被活　［７］赵永刚，周艳春，李明才，等．ＴＬＲ／ＭｙＤ８８信号通路与自身免疫　化，募集转接分子Ｔｕｂｅ蛋白、Ｐｅｌｌｅ形成复合物，随后ｐｅｌｌｅ　性疾病［Ｊ］．生命的化学，２００８，２８（４）：４５７—４６０．　被磷酸化；Ｐｅｌｌｅ从受体复合体上解离下来，激活ｃａｃｔｕｓ激　［８］Ｌｉｍｅｉ　Ｑｉｕ，Ｌｉｎｓｈｅｎｇ　Ｓｏｎｇ．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｍｙ—　酶；Ｃａｃｔｕｓ磷酸化并降解，Ｄｉｆ转位到细胞核里并诱导多种　ｅｌｏｉｄ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　８８（ＭｙＤ８８）ｃＤＮＡ　ｆｒｏｍ　Ｚｈｉｋｏｎｇ　ｓｃａｌｌｏｐ　抗菌基因的表达，如抗菌肽　］。　Ｃｈｌａｍｙｓ　ｆａｒｒｅｒｉ［Ｊ］．Ｆｉｓｈ　Ｓｈｅｌｌｉｆｓｈ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　２００７，２３：６１４—６２３．　３存在问题与展望　［９］王伯瑶，黄宁，吴琦．炎症反应１１０Ｊｌ信号传导通路［Ｊ］．中国病　ＭｙＤ８８是ＴＬＲｓ信号通路中的一个关键的转接蛋白，　理生理杂志，２０００，１６（６）：５６７—５７１．　（责编：张琪琪）　ＧＢ／Ｔ　７７１４—２００５著录用文字　５．１句号、问号、叹号、逗号、顿号、分号和冒号一般占一个字的位置，居左偏下，不出现在一行之首。　５．２引号、括号、书名号的前一半不出现在一行之末，后一半不出现在一行之首。　５．３破折号和省略号都占两个字的位置，中间不能断开。连接号和间隔号一般占—个字的位置。这四种符号上下居中。　ＧＢ／Ｔ　１５８３４—１９９５　１９５１年９月，原中央人民政府出版总署公布了《标点符号用法》，同年１Ｏ月原政务院下达指示，　要求全国遵照使用。四十年来，文字书写和书刊排印已由直行改为横行，标点符号用法也有了某些发展变化，因此，　１９９０年３月，国家语言文字工作委员会和中华人民共和国新闻出版署重新发布了修订后的《标点符号用法》。本标　准就是在新颁《标点符号用法》的基础上制定的。