TDAG8、HMGB1及HIF1在HPH炎症调控中的作用

2024-07-29 作者:

临床肺科杂志　２０１９年５月　第２４卷第５期９５７

ＴＤＡＧ８、ＨＭＧＢ１及ＨＩＦ￣１在ＨＰＨ炎症调控中的作用

王宏燕１ꎬ２　徐喜媛１　杨敬平１

　　肺动脉高压(ＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬＰＨ)是多种累及心、肺的疾病进展到一定阶段所表现出来的病理生理状态ꎮ其中ꎬ低氧性肺动脉高压(ＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬＨＰＨ)是由于低氧状态引起到细胞外环境中ꎮ一旦进入细胞外空间ꎬＨＭＧＢ１就能与多种受体结合ꎬ并发挥其损伤相关模式分子(ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰ)的功能ꎮ在急性炎症条件下ꎬ如全身炎症反应综合征的ＰＨꎬ可引起严重及可危及生命的并发症ꎮＨＰＨ治疗尚缺乏

ꎬ死亡率和长期残疾的风险明显增加

[１]

特异性的方法ꎬ目前的治疗多具有引起体循环压力改变且副作用较高方法ꎬ成为临床急需解决的严峻问题ꎮＨＰＨ主要特点是肺血管阻力(ＰＶＲ)和肺动脉压(ＰＡＰ)持续性升高ꎬ导致右心衰竭ꎬ发生在慢性缺氧引起的各种形式的慢性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、支气管肺的发育不良等)ꎮＨＰＨ管收缩的发病中缺氧、痉挛起关键作用、高碳酸血症ꎮ其中ꎬ缺氧是最为关键的、呼酸导致的肺血驱动性因素[１]增殖ꎬ肺循环阻力升高ꎮ缺氧导致肺血管内皮损伤ꎬ血管重塑使肺动脉高压进行

、平滑肌性加重ꎬ气体交换及通气功能出现障碍ꎮ目前ꎬＨＰＨ的确切发病机制尚不明确ꎮ近年炎症调控机制在ＨＰＨ率族发病中的作用被关注蛋白(ＨｉｇｈＭｏｂｉｌｉｔｙꎮ为此Ｇｒｏｕｐꎬ我们综述高迁移Ｂｏｘ￣１ＰｒｏｔｅｉｎꎬＨＩＦ)、ＴＨＭＧＢ１)、低氧诱导因子(Ｈｙｐｏｘｉａ￣ＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒꎬ

ｇｅｎｅꎬＴＤＡＧ８)细胞死亡偶联基因参与ＨＰＨ的炎症调控机制(Ｔｃｅｌｌｄｅａｔｈꎮ

ｃｏｕｐｌｉｎｇＨＭＧＢ１在ＨＰＨ炎症中的调控作用

研究发现:ＨＰＨ大鼠模型肺组织样本及血标本

中ＨＭＧ￣ｂｏｘＨＭＧＢ１的蛋白ꎬ在家族的一员基因及蛋多种病理ꎬ白生是一种高度丰富且广泛表达表达升高[２]ꎮＨＭＧＢ１是ＨＭＧＢ１理过程中发挥多种作用ꎮ

件下通过在坏死或受损细胞是被动释放免疫系统的细胞或组织细ꎬ胞而在缺氧条为主动分泌[３]ꎮＨＭＧＢ１作为细胞因子发挥作用ꎬ必须释放

ｄｏｉ:１０.作者单位３９６９:１./ｊ.０１０１１０　ｉｓｓｎ.１００９内蒙古－６６６３.呼和浩特２０１９.０５.ꎬ内蒙古医科大学

０４６

２.０１４０１０　内蒙古医学科

包头ꎬ内蒙古包钢医院呼吸与危重症

通信作者:杨敬平ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｙａｎｇｒｏｎ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ.ｃｎ

(ＳＩＲＳ)间和肺功能障碍有关中ＨＭＧＢ１水平均升高[４]后３０分钟ＨＭＧＢ１血浆水平升高ꎮＣｏｈｅｎꎬ且与等[５]ＳＩＲＳ报道严重创伤的持续时ꎬＨＭＧＢ１水平与损伤严重程度、全身炎症反应、创伤后凝血异常和补体活化有关ꎮＷａｎｇ等[６]证实ꎬ多器官功能障碍综合征和脓毒症患者ＨＭＧＢ１水平升高ꎬ与疾病预后不良有关ꎮ研究表明ꎬ创伤及机械损伤患者ꎬ如中风、急性心肌梗死、急性呼吸窘迫和肝移植等ꎬ循环中的ＨＭＧＢ１水平升高不仅反映细胞损伤ꎬ而且具有多种促炎功能[７]表达ꎬ如肺上皮细胞ꎮ、肺内皮细胞和肺泡巨噬细胞ＨＭＧＢ１在肺中的多种细胞中ꎮ

浸润性白细胞可在缺氧、损伤或炎症刺激下分泌ＨＭＧＢ１ꎮ信号通路如反过来ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅꎬ分泌细胞外的和ＮＦκＢＨＭＧＢ１通路ꎬ刺激炎性诱导促炎细胞因子的释放ꎬ形成循环加速的炎症反应[８]ＨＭＧＢ１ꎮ效性炎症反应通过多个介导ꎮＨＭＧＢ１ＨＭＧＢ１在１５０１８３反应的受体介导多氨基酸处的ｃ端区域介导晚期糖基化终产物(ＲＡＧＥ)受体和ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)结合[７]传导途径ꎬ促使ＮＦ￣κＢꎬ活化表达活化ｐ３８ＭＡＰＫꎬ启动和ＥＲＫ１ＮＦ￣κＢ/２信号转移至细胞核并导致ＮＦ￣κＢＤＮＡ装订ꎬ导致各种促炎细胞因子(例如ＴＮＦ￣αꎬＩＬ￣１βꎬＩＬ￣６等)的表达ꎬ诱发炎症反应ꎬ这些炎性介质和炎症因子又可反过来促进ＨＭＧＢ１环ꎮ故低氧环境下的释放ꎬ从而形成炎症逐级放大的恶性循ＨＭＧＢ１表达增加促使炎症因子释放ꎬ导致ＨＰＨ炎症反应形成ꎮ

ＨＩＦ在ＨＰＨ炎症中的调控作用

所有的细胞类型中ＨＩＦ是一个高度保守的转录因子ꎬ调节氧依赖性的数百个基因的ꎬ存在于几乎表达ꎮ作为主调节器ꎬ在多细胞物种的体内平衡中发挥作用[９]ꎮ氧充足条件下ꎬＨＩＦ￣１β广泛表达ꎬ而

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促炎细胞因子和趋化因子的分泌ꎬ抑制炎症细胞迁移ꎬ调节上皮屏障的形成[１６]ꎮｃＡＭＰ在调节炎症疾病中的作用已被广泛的研究ꎬ作为炎症疾病的治疗靶点也受到关注[１７]ꎮ细胞外酸化ＴＤＡＧ８在小鼠腹腔巨噬细胞已被证实能帮助抑制细胞因子的产生[１８]ꎬ表明ＴＤＡＧ８参与炎症反应ꎬ发挥减轻炎症作用ꎮ前期研究发现ＴＤＡＧ８作为ＨＰＨ的保护作用参与ＨＰＨ炎症调控过程[１９]ꎮ

ＴＤＡＧ８、ＨＭＧＢ１、ＨＩＦ在ＨＰＨ炎症调控中的相互作用

ＨＩＦ￣１α蛋白表达很低或完全不表达ꎮ随着含氧量ＨＩＦ￣１调节细胞代谢和氧化还原内稳态ꎮＨＩＦ作为一种重要的调控因子ꎬ调控生理过程与缺氧有关的病理生理过程ꎬ在病理情况参与多种缺氧相关疾病的发病过程ꎮ血管内皮细胞生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ￣ｄｏｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)通过调节内皮细胞的增殖、迁移和分化促进血管生成ꎬ为ＨＰＨ血管重塑中

逐渐下降ꎬＨＩＦ￣１α表达水平增加[１０]ꎮ缺氧条件下ꎬ

的关键末端效应分子ꎮ研究表示ꎬ在缺氧环境下ꎬＨＩＦ￣１α激活ꎬ增加了血管重塑的程度上调其下游ＶＥＧＦ靶基因的表达ꎬ说明ＶＥＧＦꎬ通过转录的表达由“分子开关”ＨＩＦ￣１α信号传导通路调控[１１]够调节ＮＦ￣κＢꎮꎬ研究表明激活ＮＦ￣κＢꎬꎬＨＩＦ￣１α促进炎能性因子释放ꎬ导致炎症刺激高反应ꎬ正常氧充足条件下ＮＦ￣κＢ的表达受到抑制ꎬ在组织发生缺氧及炎症条件下ＮＦ￣κＢ高表达ꎬ激活炎症因子ꎬ促发免疫炎症反应[１２]炎症反应中发挥重要作用ꎬ导致ＨＰＨ的发生及发展ꎮ

ꎬ故ＨＩＦ在ＨＰＨ质子感知受体ＴＤＡＧ８在ＨＰＨ炎症调控中的作用

炎症与质子浓度和乳酸生成的增加有关ꎬ随后产生促炎细胞因子[１３]展和结果ꎮＧ蛋白偶联受体ꎬ酸性环境可能影响炎症的进(ＧＰｒｏｔｅｉｎ￣ＣｏｕｐｌｅｄＲｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＧＰＣＲｓ)中Ｇ蛋白偶联受体是一大类膜蛋白受体的统称(ＧＰｃｒｓ)可感知细胞外ｐＨꎬ炎症值或质子变化ꎮＯＧＲ１属于Ｇ蛋白偶联受体的一种类型ꎬ可参与多种病理生理过程的调控反应ꎬ同时介导细胞内的多种信号通路[１４]ＧＰＣＲｓꎮＧ蛋白偶联受体化ꎬ通过识别细胞外信号分子结构并通过细胞内构在酸性条件下能够被识别并可以被激活活象改变激活细胞内信号转导途径ꎬ最终形成细胞反应参与多种生理过程ꎮ最近ꎬ质子感知受体(包括ＴＤＡＧ８)号通路[１５]被证明能够感知细胞外质子并刺激多种信化刺激ｃＡＭＰꎮ在细胞外酸化反应中和Ｒｈｏ信号通路ꎮＴＤＡＧ８ꎬＧＰＲ６５在炎症过程的质子活中发挥作用ꎬ调节细胞因子ꎬ包括ＩＬ￣６、ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１β使Ｇｓ等炎症因子/ｃＡＭＰ和ꎮＧ１２ＴＤＡＧ８/１３/ＲｈｏＡ的质子活化刺激第二信[１６]ｃＡＭＰ是由腺酰环化酶激活产生的ꎮꎬ它将三磷酸腺

第二个信使苷(ＡＴＰ)转化为具有生物活性的信号介质ꎬ随后被磷酸二酯酶(ＰＤＥｓ)降解ꎮｃＡＭＰ水平升高可抑制研究表明ꎬ氧充足情况下ꎬＨＩＦ￣１α蛋白表达通常很低或完全不表达ꎬ随着含氧量逐渐下降ꎬ组织和细胞中ＨＩＦ￣１α聚集ꎬ促使ＨＩＦ￣１α表达水平增加ꎬ激活缺氧介导反应ꎬ进行无氧糖酵解调节ꎬ使有氧磷酸化下调ꎬ激活葡萄糖摄取ꎬ提高糖酵解ꎬ使丙酮酸转化为乳酸[１９]伴随酸性环境形成ꎮ厌氧和炎症反应均可导致缺氧ꎬ乳酸进一步堆积ꎬ导致细胞外酸

ꎬ往往化(组织微酸环境)的形成ꎮ作为微酸环境敏感的质子感知受体ＴＤＡＧ８表达增高ꎬ感知环境中的酸性变化并作出相应的反应[２０]下ꎬＴＤＡＧ８受体激动剂能减少小鼠腹腔巨噬细胞和ꎮ研究表明ꎬ酸性条件脂多糖诱导ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣６产生[２１]在炎症过程中发挥作用ꎮ研究表明ꎬ细胞外酸化导ꎬ说明ＴＤＡＧ８致的ＴＤＡＧ８蛋白表达增高造成ｃＡＭＰ的积累ꎬ一方面引起平滑肌收缩ꎬ另一方面抑制了信号通路中ＥＲＫ其下游和ＪＮＫｃ￣Ｊｕｎꎬ的活化激活了ꎮ而ＬＰＳＥＲＫ诱导和ＪＮＫＴＬＲ４活化可磷酸化信号转导通路ꎬ上调促炎因子ＩＬ￣１β的基因及蛋白表达[２２]１β可诱导黏附分子的分泌ꎬ激活中性粒细胞ꎬꎮＩＬ￣炎症发生ꎮＩＬ￣１β诱导也能激活ＪＮＫ信号传导通导致路ꎬ促进更多的炎症因子释放ꎬ形成恶性循环反应造成ＨＰＨ炎症损伤升级ꎮ研究发现ꎬＴＤＡＧ８缺陷小鼠抗ＩＩ型胶原抗体诱导的关节炎和延迟型超敏反应明显加重ꎬ胶原诱导的关节炎轻度加重ꎬ表明ＴＤ￣ＡＧ８下ＨＭＧＢ１是炎症的负调节因子[１６]与ＨＩＦ￣１的表达呈正相关ꎮ研究表明ꎬＨＭＧＢ￣１￣ＬＰＳꎬ缺氧条件复合物通过ＮＦ￣κＢ经典通路来上调ＴＬＲ４和ＲＡＧＥꎬ增加[２３]从而刺激ꎮＨＭＧＢ１ＨＩＦ￣１α、ＶＥＧＦ通过ＭＡＰＫ/ＥＲＫ以内皮细胞的显著促使ＮＦ￣κＢ表达活化ꎬ进一步促使各种炎症因子释信号传导途径ꎬ放而参与炎症反应ꎬ导致ＨＰＨ炎症反应形成ꎮ临床肺科杂志　２０１９年５月　第２４卷第５期

ＨＭＧＢ１及ＴＤＡＧ８共同作用于ＭＡＰＫ/ＥＲＫ信号通路ꎬＭＡＰＫ/ＥＲＫ是ＨＰＨ炎症反应通路的调节点ꎬ低氧环境下ꎬ二者共同参与ＨＰＨ炎症调控反应ꎬ发挥重要作用ꎮ

综上ꎬ目前ＨＰＨ发展过程中炎症调控机制尚不明确ꎬ故探讨ＨＭＧＢ１、ＨＩＦ、ＴＤＡＧ８介导的ＨＰＨ炎症反应机理ꎬ对进一步研究临床低氧肺动脉高压机制及治疗提供新思路ꎮ

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[１１]ＳＩＭＳＧＰꎬＲＯＷＥＤＣꎬＲＩＥＴＤＩＪＫＳＴꎬｅｔａｌ.ＨＭＧＢ１ａｎｄＲＡＧＥ

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