MTHFR基因A1298C多态性与肠癌遗传易感相关性研究

2024-07-29 作者:

・４２・　李粉霞．等　ＭＴＨＦＲ基因Ａ１２９８Ｃ多态性与肠癌遗传易感相关性研究　ｃｅｌｌｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ａｒｓｅｎｉｃ　ｔｉｒｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，　３３１（１）：２０７—２１４．　ｓｐｏｎｓｅ　ｏｒ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，２００９，２８４（１９）：１２８８６—　１２８９５．　［８］　赵春华，曲凡，赵春光，等．Ａｓ２０３淋巴瘤Ｒａｊｉ细胞抑制效应及　其Ｉ　基因表达的影响［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１０，１７　（１７）：１３３７—１３４０．　马永岚，易虹，杨飞兰，等．雷公藤红素下调ＨＬ一６０细胞Ｐ—　Ａｋｔ与Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１蛋白表达及其诱导细胞凋亡的效应［Ｊ］．中　国实验血液学杂志，２０１０，ｌ８（４）：８９８—９０２．　Ａｉ　ｚｌ，Ｌｕ　ＷＱ，Ｔｏｎ　ＳＸ，ｅｔ　ａ１．Ａｒｓｅｎｉｃ　ｔｉｒｏｘｉｄｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｌｌ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｖｉａ　ｄｏｗｎ——ｒｅｇｕ－－　［９］Ｚｈａｎｇ　ＷＧ，Ｋｏｎｐｌｅｖａ　Ｍ，Ｂｕｒｋｓ　ＪＫ，ｅｔ　ａ１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｏｆ　ｍｉｔｏｇｅｎ—　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ／ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｍｙ—　ｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　Ｓｐｌ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｖｉａ　ＢＨ３一Ｏｎｌｙ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｐｕｍａ　ａｎｄ　ｂｉｍ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１０，７０（６）：２４２４—２４３４．　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ，２００７，３６０（３）：６８４—６８９．　艾志龙，陆维祺，锁涛，等．细胞周期蛋白Ｄ１在三氧化二砷　抑制人胆囊癌细胞生成中的作用［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，　２００９，１５（５）：３５４—３５７．　（编校：何姝）　［１０］Ｙｅｄｊｏｕ　ＣＧ，Ｔｃｈｏｕｎｗｏｕ　ＰＢ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３，ｃ—ｆｏｓ，ＲＡＲＥ，　ｃｙｃｌｉｎＡ，ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｎＤ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＨＬ一６０）　ＭＴＨＦＲ基因Ａ１２９８Ｃ多态性与肠癌遗传易感相关性研究　ｒＬ　ｒＬ　ｒＬ　］¨　１Ｊ］ＪＢ　　李粉霞　，胡妮娅　，李红梅　，杨学习　，李　明　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ　ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ＬＩ　Ｆｅｎｘｉａ　，ＨＵ　Ｎｉｙａ　，ＬＩ　Ｈｏｎｇｍｅｉ　，ＹＡＮＧ　Ｘｕｅｘｉ　，ＬＩ　Ｍｉｎｇ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｃｈｏｏｌ　０／Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　０厂Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１０５　１　５，Ｃｈｉ—　ａａ；　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　０厂Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ｎａｎｃｈａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｎａｎｃｈａｎｇ　３３０００６，Ｃｈｉｎａ；　Ｓｕｎ　ｒａｔ—Ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｉｓｔｙ，Ｓｃｈｏｏｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０２７５，Ｃｈｉｎａ；　Ｄａ　Ａｎ　Ｇｅｎｅ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．ｏｆＳｕｎ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１０６６５，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｎ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＭＴＨＦＲ）Ａ１２９８Ｃ　（ｒｓ１８０１１３１）ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ（ＣＲＣ）ｉｎ　ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　Ｓｏｕｔｈ　Ｃｈｉｎａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１　１３１　ｗａｓ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｄ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２２４　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＣＲＣ　ａｎｄ　２２４　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｂｙ　ＭＡＬＤＩ—　ＴＯＦ．Ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｒｓｌ８０１　１３１　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ　ｆｒｅ—　ｑｕｅｎｃｉｅｓ　ｏｆ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ＡＡ．ＡＣ　ａｎｄ　ＣＣ　ｏｆ　ＳＮＰ　ｒｓｌａＯ１１３１　ｗｅｒｅ　６３．４％，３２．６％ａｎｄ　４．０％ｉｎ　ＣＲＣ，ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｄｉｆ－　ｆｅｒｅｎｔ　ｆｒｏｍ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ（６８．８％，２９．９％ａｎｄ　３％）．Ｔｈｅ　ｎｅａｒ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｒｓ１８０１　１３１　ａｎｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｍｏｎｇ　ｍａｌｅｓ　ｏｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｆｅｍａｌｅｓ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ｗｈｏ　ｈａｄ　ｒｓｌ８０１　１３１　ＣＣ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｗｅｒｅ　ａｔ　ａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ（ＯＲ＝８．３８，９５％ＣＩ：１．０１—６９．６４）ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ＡＡ　ｇｅｎｏ—　ｔｙｐｅ．　Ａｎｄ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｈａｄ　ａ　ｍｏｒｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｈａｎ　ｒｅｃｔｕｍ　ｃａｎｃｅｒ（Ｐ＝０．０８　ａｎｄ　０．８４，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ａｍｏｎｇ　ｍａｌｅｓ（Ｐ＝０．Ｏ１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｈａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉｌ　ｔａｏ　ｂｅ　ａ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｒｅｃｔｕｍ　ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｌｅ　ｒｓｌａ０１　１３１　ＣＣ　ａｎｄ　ＣＡ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｆｏｒ　ｒｅｃｔｕｍ　ｃａｎｃｅｒ　ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ａｍｏｎｇ　ｍａｌｅｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ＭＴＨＦＲ；ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｃｏｌｏｒｅｃｔｌａ　ｃａｎｃｅｒ；ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１２，２０（０１）：００４２—００４５　【摘要】　目的：探讨亚甲基四氢还原酶基因（ＭＴＨＦＲ）第７外显子区单核苷酸多态（ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏ一　【收稿日期】２０１１—０８—２７　【修回日期】２０１１—０９—０８　【基金项目】广州市科技攻关计划项目（编号：２００８Ａ１一ＦＡ１５１）　【作者单位】　南方医科大学生物技术学院抗体工程研究所，广东南昌大学第一附属医院检验科，江西中山大学达安基因股份有限公司，广东南昌广州中山大学生命科学学院生物物理系，广东广州广州５１０２７５　５１０５１５　３３０００６　５１０６６５　【作者简介】李粉霞（１９７８一），女，河南济源人，助理研究员，主要从事疾病易感基因研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｆｅｎｘｉａ１２３＠ｇｒｎ　ｉｌ．ｃｏｎ　【通讯作者】李明（１９５８一），男，福建福州人，教授，主要从事肿瘤病因学研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｉｎｇｌｉ１９５８＠１２６．ｅｏｍ　现代肿瘤医学２０１２年１月第２０卷第１期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１２，ＶＯＩ．２…０　ＮＯ．０１　・４３・　ｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）位点Ａ１２９８Ｃ（ｍ１８０１１３１）与中国南方人群肠癌发生的相关性。方法：应用基质辅助激光解吸电　离飞行时间（ＭＡＬＤＩ—ＴＯＦ）质谱检测２２４例肠癌和２２４例对照ＭＴＨＦＲ基因多态位点ｍ１８０１１３１的基因型。　结果：ＭＴＨＦＲｍ１８０１１３１多态位点ＡＡ、ＡＣ、ＣＣ三种基因型在肠癌的频率为６３．４％、３２．６％和４．０％，与对照组　（６８．８％，２９．９％和３％）相比差异不显著（Ｐ＝０．１２）；但男性人群中病例组和正常组的基因型差异接近显著　（Ｐ＝０．０５），携带ＣＣ基因型男性个体的肠癌发病风险显著增加（ＯＲ＝８．３８，９５％ＣＩ：１．０１—６９．６４）；相对于　直肠癌，结肠癌与正常对照的基因型频率差别更大，Ｐ值分别为０．８４和０．０８；且男性结肠癌患者基因型分布　和对照差异显著（Ｐ＝０．０１）。结论：ＭＴＨＦＲ基因第７外显子区ｍ１８０１１３１位点的单核苷酸多态性可能与中国　南方人群结肠癌的遗传易感性相关，而与直肠癌无关，特别是在男性人群中ｍ１８０１１３１　ＣＣ和ＣＡ基因型可能　增加个体患结肠癌的风险。　【关键词】ＭＴＨＦＲ；单核苷酸多态性；肠癌；遗传易感性　【中图分类号】１１７３５．３　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１２．０１．１３　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１２）０１—００４２—０４　肠癌（ｅｏｌｏｒｅｅｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）是最常见的消化道恶性肿　（Ｓｈｒｉｍｐ　ａｌｋａｌｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＳＡＰ）反应，去除未反应完的　瘤，其发病率和死亡率在世界范围内都居常见恶性肿瘤前４　位，且有逐年增高的趋势，仅在我国每年约有１４万例新增患　者…。亚甲基四氢叶酸还原酶（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅ．　ｄＮＴＰ；③单碱基延伸反应（Ｓｉｎｇｌｅ　ｂａｓｅ　ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ，ＳＢＥ），在　ＳＮＰ位点处延伸上带有荧光信号标记的单个碱基；④将所得　反应产物用树脂脱盐后经自动点样仪点样于ＳｐｅｃｔｒｏＣＨＩＰ　（美国，Ｓｅｑｕｅｎｏｍ公司）芯片上；⑤将点制后的芯片用基质辅　助激光解吸电离飞行时间质谱（ＭＡＬＤＩ—ＴＯＦ　ＭＳ）检测，根　据单碱基延伸的等位基因的分子质量差异进行基因分型。　１．３统计学分析　ｄｕｅｔａｓｅ，ＭＴＨＦＲ）是调节叶酸和蛋氨酸代谢的限速酶，它不　可逆地催化５，１０一亚甲基四氢叶酸转变成５一甲基四氢叶　酸，后者作为甲基供体经蛋氨酸合成酶的催化，使同型半胱　氨酸转化为蛋氨酸，蛋氨酸作为甲基供体在ＤＮＡ甲基化中　起重要作用。亚甲基四氢叶酸还是胸苷酸合成的重要原料，　与ＤＮＡ的合成和修复有关　。Ａ１２９８Ｃ是ＭＴＨＦＲ基因最常　见的ＳＮＰ位点之一，由Ｎａｔｈａｌｉｅ等于１９９８年报道。该位点位　于ＭＴＨＦＲ第７外显子的Ａ—Ｃ突变，产生Ｇｌｕ４２９Ａｌｕ错义突　变，同时产生Ｍｂｏ　ＩＩ的酶切位点　。由于多态位点位于酶的　分别统计病例组和对照组基因型分布频率，经Ｈａｒｄｙ—　Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡检验后，用ＳＰＳＳ　１３．０软件包进行分析，应用　ｘ　检验分析病例组和对照组基因型的分布差异，用比值比　（ＯＲ）及９５％ＣＩ表示相对危险度。Ｐ＜０．０５认为具有统计　学意义。　２结果　Ｓ一腺苷蛋氨酸（ＳＡＭ）调节域，ＳＡＭ与ＭＴＨＦＲ的结合可通　过构象的转变抑制酶的活性　Ｊ。ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ突变　（ｍ１８０１１３１）在肠癌中的研究不多，且观点各异，本文主要探　讨在中国南方人群该位点突变与肠癌的关系。　１材料与方法　１．１标本来源　２．１　ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌｇＯｌｌ３１位点的基因分型　ＭＴＨＦＲ基因Ａ１２９８Ｃ（ｒｓｌ８０１１３１）位点在南方人群中存　在ＡＡ、ＣＡ和ＣＣ多态性（图１），ＡＡ基因型在分子量为８４９２　Ｄａ处有峰，ＣＣ基因型在分子量８４５３　Ｄａ处有峰，ＣＡ基因型　在以上２个分子质量处均有峰。三种基因型在健康对照组　和病例组中的分布均符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡规律（Ｐ＞　０．０５）。　，　２００９年７月１５　１３—２０１０年７月２０日在江西省南昌大　学第一附属医院收集经组织病理学确诊的结直肠癌２２４　例，男１２９例，女９５例，年龄１９—８２岁，平均年龄（５４．１４　４－　１８０１１３１　：　’　．　１３．４９）岁，中位年龄５５．０岁。对照组２２４名选自同期健康　体检者，均无肿瘤病史和家族史，男１２９例，女９５例，年龄１６　—｜　８７岁，平均年龄（５８．０６±１６．１０）岁，中位年龄６Ｏ．５岁。所　有受检者相互问无血缘关系，采集空腹外周血２毫升。　１．２方法　１６　ｒ　１４　ｌ２　１Ｏ　８　６　４　２　６　４　２　１５　ｌ０　１．２．１　ＤＮＡ的提取用全基因组ＤＮＡ提取试剂盒（ＴＩＡＮ—　ａｍｐ　Ｇｅｎｏｍｉｃ　ＤＮＡ　Ｋｉｔ，北京，天根生物科技有限公司）提取基　因组ＤＮＡ（按说明书操作），保存于一７Ｏ　备用。　１．２．２　引物设计　针对ＭＴＨＦＲ基因第７外显子区　ｒｓｌ８０１　１３１位点，采用美国ｓｅｑｕｅｎｏｍ公司的软件Ａｓｓａｙ　Ｄｅｓｉｇｎ　５　Ｏ　３．１进行引物设计，进而由上海英俊生物公司合成引物。其　中特异性扩增引物序列为５　一ＡＣＧＴＴＧＧＡＴＧＧＡＧＧＡＧＣＴ—　ＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧ一３　和５　ＡＣＧＴＩ＂ＧＧＡＴＧＣＣＧＡＧＡＧＧＴＡ．　８１５０　８２００　８２５０　８３００　８３５０　８４００　８４５０　８５００　Ｍａｓｓ　图１　ＭＴＨＦＲ基因Ａ１２９８Ｃ位点的基因型特征质谱图　Ｆｉｇ．１　Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＡ，ＡＣ　ａｎｄ　ＣＣ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＭＴＨＦＲ　Ａｌ２９８Ｃ　ＡＡＧＡＡＣＧＡＡＧ一３　单碱基延伸延伸引物序列为５　ＣＣＣＣＣＡＡＣＧＡＡＧＡＣＴＩ？ＣＡＡＡＧＡＣＡＣＴＴ一３　１．２．３　ＳＮＰ分型　利用ＭａｓｓＡＲＲＡＹ　ＳＮＰ分型技术对　ＭＴＨＦＲ基因ｒｓ１　８０１１３１多态性位点进行基因分型　方法如　２．２不同种族人群ｒｓｌＳＯ１１３１基因频率比较　表１是来源于ＨａｐＭａｐ数据库中不同人种ＭＴＨＦＲ基因　ｒｓｌ８０１　ｌ３１位点基因型频率分布情况。不同地区人群　下：①多重ＰＣＲ反应扩增ＤＮＡ样本；②虾碱性磷酸酶　・４４・　李粉藿塞Ｊ等　ＭＴＨＦＲ基因Ａ１２９８Ｃ多态性与肠癌遗传易感相关性研究　中ｒｓｌ８０１　１３１基因型分布频率具有显著差异（ｘ　＝３２．６０，Ｐ＜　０．００１）。撒哈拉以南的非洲未检出突变的ＣＣ基因型，而欧　洲和亚洲均可检出。而且相对于中国北京人群，中国江西人　１２．６２）和１．１８（０．７９—１．７７），其中ＣＣ基因型的Ｐ值趋于显　著（Ｐ＝０．０８）。　２．４不同性别ＭＴＨＦＲ　ｒｓ１８０１１３１与肠癌易感性的关系　群与日本人群的基因型分布频率更接近。　表１　不同种族人群ｒｓｌ８０１１３１的基因型分布频率比较　Ｔａｂ．１　Ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ　ｏｆ　ｒｓｌ８０１　１３１　ｏｎ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｐｏｐｕｌａ—　ｔｉｏｎｓ　不同性别ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１多态性和肠癌易感性的关　系见表３，可看出男性肠癌患者的突变基因型和正常组相比　差异接近显著（ｘ　＝３．８２，Ｐ＝０．０５）。女性人群中病例组和　正常组的基因型分布差异不明显（Ｘ２＝０．２２，Ｐ＝０．６４）。男　性人群中，ｒｓｌ８０１１３１的ＣＣ和ＡＣ基因型均增加肠癌发生的　危险性，ＯＲ值（９５％ＣＩ）分别为８．３８（１．０１—６９．６４）和１．４９　（０．８８—２．５３），Ｐ值分别为０．０５和０．１４。　２．５　ＭＴＨＦＲ　ｒｓ１８０１１３１与结、直肠癌易感性的关系　对不同的发病部位做了近一步整理后，其中有直肠癌　注：原始数据来源于ＨａｐＭａｐ数据库；Ｘ２和Ｐ值为ＡＡ　ＶＳ　ＡＣ＋ｃｃ基　因型　１０２例，结肠癌８９例，其余有３３例为空肠癌、十二指肠癌变　和相关信息缺失的病例。本研究仅对直肠癌和结肠癌进行　了统计分析。表４显示了ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１多态性与直肠　癌和结肠癌易感性的关系。直肠癌、结肠癌的突变基因型　２．３　ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１与肠癌易感性的关系　表２显示了ＭＴＨＦＲ　ｒｓ１８０１１３１多态性位点与肠癌易感　性的基因型分布情况。从表２可看出，肠癌组的基因型分布　（ＡＣ＋ＣＣ）都高于正常对照，但差异不显著。相对于直肠癌，　结肠癌和正常对照的基因型分布差异较大，Ｐ值为０．０８。男　性结肠癌患者和正常对照的差异达到显著，Ｐ值为０．０１。相　对于ＡＡ基因型，携带ＣＣ基因型的男性患结肠癌的风险增　加１１．３８倍（９５％ＣＩ，１．１３—１１４．３０），而携带ＣＡ基因型的　男性患结肠癌的风险增加２．３６倍（９５％ＣＩ，１．１９—４．６９）。　（Ｘ２＝３．７４，Ｐ＝０．１５）和等位基因分布（ｘ　＝２．４２，Ｐ＝０．１２）　未达到显著水平。肠癌组ｒｓｌ８０１１３１的突变基因型（ＡＣ＋　ｃｃ）的分布虽比正常组有所增加，但也未达显著水平（Ｘ２＝　１．４３，Ｐ＝０．２３）。在二分类Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析中对年龄校正　后，与ＡＡ基因型相比，ｒｓｌ８０１１３１的ＣＣ和ＡＣ基因型均能增　加肠癌发生的危险性，ＯＲ值（９５％ＣＩ）分别为３．３２（０．８７—　表２　ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１与肠癌易感性的关系ｎ（％）　Ｔａｂ．２　Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＴＨＦＲ　ｒｓｌ８０１１３１　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　０ｎ　ＣＲＣ　ｎ（％）　Ｇ　ｂ　ｒｏｕｐ　ｎ——　“—　＿————　　————　Ｌ　—　ＡＣ＋ＣＣｘ２　Ｐ　注：ｘ　和Ｐ值为ＡＡ　ＶＳ　ＡＣ＋ＣＣ基因型，　为Ｐ值小于０．０５　医学３讨论　２０１２年１月第２０卷第１期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１２，ＶＯＩ．　．　・４５・　ｍｏｎ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｇｅｎｅ：ａｎ　ＭＴＨＦＲ作为一碳集团代谢的关键酶，其突变在改变酶　ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒａｌ—ｔｕｂｅ　ｄｅｆｅｃｔｓ『．Ｉ］？Ａｍ　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，１９９８，６２（５）：１０４４—１０５１．　活性及遇热稳定性的同时，必将影响到细胞内正常的叶酸代　谢，从而影响细胞内ＤＮＡ的合成及稳定性，进而影响机体肿　瘤的发生。ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ多态性与大肠癌的研究较少且　结论不一。一些研究认为ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ多态性与肠癌有　［４］　Ｗｅｉｓｂｅｒｇ　Ｉ，Ｔｒａｎ　Ｐ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｅｃｏｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｏｌｙ・　ｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｎ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＭＴＨＦＲ）ａｓｓｏｃｉ—　ａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｅｎｚｙｍｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ　ＭｅｔａＬ），１９９８，　６４（３）：１６９—１７２．　关，且突变基因型具保护作用，例如Ｋｅｋｕ等　的研究白种人　群的研究、Ｗａｎｇ等　和Ｃｈａｎｄｙ等　在印度人群中的研究均　发现ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ多态性和大肠癌易感性相关，１２９８　ＣＣ　［５］　Ｋｅｋｕ　Ｔ，Ｍｉｌｌｉｋａｎ　Ｒ，Ｗｏｒｌｅｙ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．５，１０一Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａ—　ｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｃｏｄｏｎ　６７７　ａｎｄ　１２９８　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｃｏ—　Ｉｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ａｆｒｉｃａｎ　Ａｍｅｒｉｃａｎｓ　ａｎｄ　ｗｈｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｅｐｉｄｅｍｉ—　对大肠癌具保护效应。但另外一些的研究则显示突变基因　型增加大肠癌的患病风险，Ｅ１Ａｗａｄｙ等　在埃及人群的研究　发现１２９８ＡＣ＋ＣＣ基因型增加大肠癌的患病风险。Ｎａｇｈｉｂａｌ—　ｈｏｓｓａｉｎｉ等　在伊朗人群中的研究也认为Ａ１２９８Ｃ突变增加　大肠癌的患病风险。　国内目前对该位点与肠癌易感性研究的结论也不一致。　有研究认为ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ多态性与大肠癌无关，如张艳玲　等　。　对辽宁人群、缪小平等　在北京人群、朱凡等　在苏　州人群，及何铭均等　在广州人群中的研究均未发现　Ａ１２９８Ｃ多态性和大肠癌的关系。而蒋沁婷等　和陈坤　等　在浙江人群中的研究发现１２９８Ｃ突变基因携带者患大　肠癌的风险降低，该位点多态性是直肠癌的保护因素，在叶　酸摄人充足的条件下是结肠癌的保护因素。高长明等　在　江苏人群中的研究发现男性人群中１２９８ＡＡ基因型发生结肠　癌的危险提高，而发生直肠癌的危险则减低。俞晓静等　对ＭＴＨＦＲ位点多态性与肠癌关系的Ｍｅｔａ分析认为１２９８ＡＣ　的结果不稳定，对该位点结果需做进一步的研讨和证实。　本研究发现，在中国南方人群中ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ突变基　因型ＡＣ和ＣＣ在肠癌患者中有所增加，虽然未达到统计学　意义。但在男性人群中该位点多态性与肠癌相关，相对于　ＡＡ基因型，携带ＣＣ基因型的男性个体其大肠癌的患病风险　增加，ＯＲ值（９５％ＣＩ）为８．３８（１．０１—６９．６４）。对不同发病　部位做进一步统计后发现，结肠癌与Ａ１２９８Ｃ位点多态性的　关系较直肠癌大，其与正常对照基因型的差异趋于显著（Ｐ＝　０．０８）。且男性结肠癌患者与该位点多态性的关系尤为密　切，其ＣＣ基因型和ＣＡ基因型携带者患结肠癌的风险增加　１１．３８倍和２．３６倍。本研究结果表明，中国南方人群中　ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ多态性与男性结肠癌易感性相关。由于目　前ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ位点多态性与肠癌易感性的作用机制尚　不明确，较多的研究还仅局限于病例对照研究，由于方法学　本身的局限，及研究对象、样本数及不同人群叶酸的营养状　态等都可能导致结论的不一致。因此，有关ＭＴＨＦＲ多态性　与ＣＲＣ发病的研究还需要更多、更大规模人群流行病学的　研究。　【参考文献】　［１］　李世荣．结直肠癌一　期诊断、治疗和预防［Ｍ］．北京：科学出　版社，２０００：２９—３５．　［２］　Ｆｏｄｉｎｇｇｅｒ　Ｍ，Ｈｏｒｉ　ＷＨ，Ｓｕｎｄｅｒ—Ｐｌａｓｓｍａｎｎ　Ｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　５，１　０一ｍｅｔｈｙＩｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒ０ｆｆ１ｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，　２０００，１３（１）：２０—３３．　『３］　ｖａｎ　ｄｃｒ　Ｐｕｔ　ＮＭ，Ｇａｂｒｅｅｌｓ　Ｆ，Ｓｔｅｖｅｎｓ　ＥＭ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｅｃｏｎｄ　ｃｏｎｌ一　ｏｌ　Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　Ｐｒｅｙ，２００２，１１（１２）：１６１１—１６２１．　［６］Ｗａｎｇ　Ｊ，Ｇａｊａｌａｋｓｈｍｉ　Ｖ，Ｊｉａｎｇ　Ｊ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　５，１０　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｃｏｄｏｎ　６７７　ａｎｄ　１　２９８　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｗｉｔｈ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　ｓｕｓｃｅｐｔｉ—　ｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｃａｓｅ——ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　ａｎ　Ｉｎｄｉａｎ　ｐｏｐｕ－　ｌａｔｉｏｎ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，１１８（４）：９９１—９９７．　［７］　Ｃｈａｎｄｙ　Ｓ，Ｓａｄａｎａｎｄａ　Ａｄｉｇａ　ＭＮ，Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ＆　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｉｎｄｉａ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，２０１０，１３１：　６５９—６６４．　［８］Ｅ１Ａｗａｄｙ　ＭＫ，Ｋａｒｉｍ　ＡＭ，Ｈａｎｎａ　ＬＳ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｍｈｙｄｍ—　ｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｘ＇ｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒ—　ｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ａ　ｓａｍｐｌｅ　ｏｆ　Ｅｇｙｐｔｉａｎ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｍａｒｋ，　２００９，５（６）：２３３—２４０．　［９］　Ｎａｇｈｉｂａｌｈｏｓｓａｉｎｉ　Ｆ，Ｍｏｋａｒｒａｍ　Ｐ，Ｋｈａｌｉｌｉ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．ＭＴＨＦＲ　Ｃ６７７Ｔ　ａｎｄ　Ａ１２９８Ｃ　ｖａｒｉａｎｔ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ　ｉｎｓｔａ—　ｂｉｌｉｔｙ　ａｍｏｎｇ　Ｉｒａｎｉａｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅｔ　Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２０１０，１９７（２）：１４２—１５１．　［１０］张艳玲，苑晓燕，张忠，等．ＭＴＨＦＲ基因多态性和饮酒习惯　与结直肠癌易感相关性的研究［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，　２００８，１５（１７）：１２９８—１３０１．　［１１］缪小平，杨椠，谭文，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因单核　苷酸多态性与大肠癌风险的关系［Ｊ］．中华预防医学杂志，　２００５，３９（６）：１０９—１４４．　［１２］　朱凡，王毓明，张勤英．血浆同型半胱氨酸、ｍｌ清ｌｌｆ　酸及亚甲　基四氢叶酸还原酶基因多态性与结、直肠癌发病关系的研究　［Ｊ］．东南大学学报（医学版），２０１０，２９（１）：８８—９２．　［１３］何铭均，罗劲根，柳息洪．ＭＴＨＦＲ　Ａ１２９８Ｃ基因多态性与直　肠癌的初步探讨［Ｊ］．现代临床医学牛物工程学杂志，２００５，　１１ｆ４１：３０４—３０５．　［１４］蒋沁婷，陈坤，马新源，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因多　态性、饮酒与结直肠癌关系的病例对照研究［Ｊｌｌ中华流行　病学杂志，２００４，２５（７）：６１２—６１６．　［１５］　陈坤，蒋沁婷，马新源，等．叶酸、蛋氨酸摄人鞋，ＭＴＨＦＲ多　态性与结直肠癌关系的病例对照研究［Ｊ］．营养学报，２００４，　２６ｆ４）：２７１—２７５　［１６］　高长明，ＴＯＳｈｉｒｏ　Ｔ，吴建中，等．亚甲基四氢【ｊｒ酸还原酶基　冈多态性与结直肠癌易感性的关系［Ｊ］．肿瘤防治杂志，　２００５，１２（１６）：１２１５—１２２２．　［１７］俞晓静，陈坤，金明娟，等．５，１０一亚甲基四氢【１　ｒ酸还原酶　基因多态性与结直肠癌易感性关系的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．中国慢　性病预防与控制，２００６，１４（２）：１１５—１１８．　（编校：何姝）