乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)在疾病中的功能和作用机制研究进展

2024-07-29 作者:

474

细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol Immunol)2021, 37(5)

•综述. 文章编号：1007-8738(2021 )05"0474>05

乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)在疾病中的功能和作用机制研究进展

李鹏程、张春梅2,张贽

(空军军医大学基础医学院：1学员二大队，2免疫学教研室，陕西西安710032)

[摘要]乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)是一种吞噬调理素，通过调理吞噬细胞清除凋亡细胞，在自身稳定、血管生成、

炎症等多种生理和病理过程中发挥重要作用。近年研究显示，MFG-E8参与胶质瘤、血管肉瘤、肝细胞癌等肿瘤疾病、艾滋病

和败血症等感染性疾病以及肌腱损伤的修复和动脉老化等多种疾病的发展及预后，有望成为新的生物标志物或治疗靶点。

[关键词]乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8);肿瘤；感染性疾病；综述

[中图分类号]R392.1，S853.53,

[文献标志码]A

1990年，Stubbs等[1]在小鼠乳腺上皮细胞发现

了一个未知的cDNA序列及其对应的蛋白质，因其在

乳脂球中高度浓缩，且氨基酸序列与表皮生长因子

(epidermal growth factor, EGF)和凝血因子 V/VI均相

似，故命名为乳脂肪球-表皮生长因子8 ( milk fat

globule-epidermal growth factor 8, MFG-E8 ),又称乳

黏素（lactadherin)11]。MFG-E8作为巨噬细胞和凋亡

细胞之间的桥联分子，主要介导吞噬清除凋亡细胞，

在肿瘤和感染性疾病等多种疾病中发挥重要作用。1 MFG-E8结构及其生物学功能

MFG-E8是一种相对分子质量（吣）为46 000的

亲脂性分泌型糖蛋白，人MFG-E8基因位于15号染色

体长臂2区5带，由8个外显子组成[2]。该分子氨基端

含有信号肽，可帮助其分泌到细胞外，MFG-E8还包含

两个EGF样结构域，其中第二个EGF样结构域含有

高度保守的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,

RGD)基序，可以结合吞噬细胞上整合素受体aVp3

和a V(35;竣基端含有两个盘状结构域，可结合凋亡

细胞膜上外翻的憐酯酰丝氨酸（phosphatidylserine，

PS)。MFG-E8还具有与胶原蛋白受体盘蛋白结构域

受体 1 (discoidin domain receptor 1，DDR1)的同源序

列，可与胶原蛋白结合，促进巨噬细胞清除胶原蛋白，

从而介导胶原蛋白的转换m。MFG-E8在几乎所有器

官中由多种细胞广泛表达，主要包括巨噬细胞、成纤

维细胞、树突状细胞和上皮细胞[4]。其表达受细胞因

子及激素等多种因素调控，如粒细胞-巨噬细胞集落

收稿日期：2020-1243;接受日期：20214)3-23

刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating

factor, GM-CSF)、CX3C 趋化因子配体 1 (chemokine

C-X3-C motif ligand 1，CX3CLl/fractalkine)、视黄醇

饱和酶（retinol saturase，RetSat)可促进 MFG-E8 的表

达

，而脂多糖（如〇卩〇1)^〇〇^1*1〇16，0

^)则对]^0-£8

的表达有抑制作用[54]。

MFG-E8的主要生物学功能是清除凋亡细胞。

当凋亡细胞表面表达PS，释放“吃我（eat me)”信号

后，MFG-E8分子羧基端的盘状结构域与凋亡细胞表

面PS结合，暴露出氨基端EGF样结构域中的RGD

基序，再与吞噬细胞上整合素受体aVp3和aVp5

结合，促进吞噬细胞吞噬凋亡细胞，从而避免凋亡细

胞的堆积，维持机体内环境稳定[7]。2 MFG-E8在疾病中的功能和作用机制

MFG-E8可促进巨噬细胞胞吐作用以快速清除

炎症部位的凋亡细胞，因此在多种炎症和自身免疫

性疾病中发挥保护作用，如急性胰腺炎、缺血再灌

注、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等…1]。近年

发现，MFG-E8不仅具有抗炎作用，在某些炎症状态

下，还可发挥促炎作用。另外，MFG-E8还参与调控

肿瘤微环境及多种肿瘤细胞生长迁移，有望成为肿

瘤治疗新的靶点。新近研究发现，MFG-E8还可调控

神经系统小胶质细胞的生物学功能，显示出免疫分

子与神经系统疾病之间的紧密联系。2.1感染性疾病

在感染性疾病中，MFG-E8主要通过清除凋亡细

基金项目：国家自然科学基金（81771705);空军军医大学本科学员早期接触科研项目（2020014)

作者简介：李鸸程（2000-),男，云南昆明人

Tel： 1538B837490; E-mail： 1873072831@

* 通讯作者，张赞■，E-mail: immuzy@. cn

5期李鹏程，等.乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)在疾病中的功能和作用机制研究进展475

胞发挥抗炎作用。但在某些情况下，MFG-E8还可发 挥促炎作用。

2.1.1 MFG-E8发挥抗炎作用败血症是指由感染

引起的全身炎症反应综合征，一些患者过度表达炎

症因子而引起全身炎症反应，最终导致中毒休克、多

器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction

syndrome, MODS)以及死亡[l2]，其中新生儿败血症仍然

是全球婴儿死亡的第三大原因，死亡率为26% [丨3]。

研究表明，在败血症中，LPS/CD14/T〇U样受体4

(Toll like receptor 4, TLR4)通路以及作为 MFG-E8 来

源的免疫细胞凋亡会导致全身MFG-E8的生成下调，

而未成熟的树突状细胞来源的外泌体，含有丰富的

MFG-E8,能促进败血症大鼠对凋亡细胞的吞噬并提

高生存率[14]。FractalkineC CX3CL1)是一种主要来源

于非造血细胞的具有促进细胞黏附和趋化双重功能

的趋化因子[15]。实验证明，败血症条件下，CX3CL1

可诱导巨噬细胞表面MFG-E8的表达增加，尽管也

会使得内皮细胞表面MFG-E8的表达增加而使免疫

细胞向炎症组织迁移而加重炎症损伤，但巨噬细胞

表面MFG-E8的表达增加却能改善对凋亡细胞的吞

噬从而对败血症起到一定的治疗效果。而且在大鼠

盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture, CLP)模型

诱导的败血症损伤中，外源性给予MFG-E8和

CX3CL1都能够显著抑制全身肿瘤坏死因子a( tumor

necrosis factor a, TNF-a )、白细胞介素 6

(interleukin 6，IL~6 )、高迁移率族蛋白 B1 ( high

mobility group box 1，HMGB1)等促炎因子的表达，并

提高大鼠生存率n6]。此外，MFG-E8能够抑制核因

子

kB(

nuclear factor

k

B，NF-kB)信号通路，从而抑

制炎性细胞因子和介质的产生，减轻败血症诱导的

急性肾损伤[17]。糖尿病受损部位的“含pyrin结构域

核苷酸结合寡聚结构域受体蛋白3炎性体-中性粒细

胞胞外诱捕网（NOD-like receptor family, pyrin

domain-containing 3 inflammasome-neutrophil extracellular

traps, NLRP3 inflammasome-NET)” 炎症环持续造成

炎症损害并延迟愈合，而MFG-E8能够抑制NLRP3

炎性体的活化及合成IL-lp和IL-18等炎性因子，减

弱NET的释放并增强血管生成，最终使伤口炎症消

退，伤口闭合加速[|8]。

另外，在肌腱愈合过程中，重组MFG-E8可减少

大鼠肌腱损伤后凋亡细胞的聚集，还可上调I型胶

原蛋白 al 链(collagen type I a 1 chain, C0L1A1)和

腱糖蛋白C(tenaSCin-C)等细胞外基质相关蛋白的表

达，促进肌腱损伤的修复[19_2°]。此外，MFG-E8可抑

制Ras同源家族成员A/Rho相关蛋白激酶（Ras

homolog family member A/Rho-associated protein

kinase，RhoA/ROCK)通路，从而抑制炎症反应和氧

化诱导的细胞凋亡，减轻肾纤维化[2|]。

2.1.2 MFG-E8发挥促炎作用研究表明，MFG-E8

对血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，

VSMC)具有促炎作用，是动脉老化的生物标志

物[22]。MFG-E8能够提高单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1 )在内膜

的表达，或促进基质金属蛋白酶2 (matrix metallo­proteinase 2, MMP2) 和 MMP9 在老年动脉壁中的表

达并提高其活性，从而促进老化血管中VSMC对血

管内膜的的侵袭。老年动脉中MFG-E8通过aVp5

整合素触发胞外信号调节激酶1/2 (extracellular

signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的憐酸化，增加

增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,

PCNA)和细胞周期蛋白依赖性激酶4( cyclin

dependent kinase 4，CDK4)水平，加速细胞周期S期

和G2期，减缓G1/G0期，从而促进VSMC增殖[23]。

另外，MFG-E8通过调控肌球蛋白重链3( myosin

heavy chain 3，Myh3 )、ATP结合盒转运体人1(八丁卩-

binding cassette transporter Al，ABCA1)等基因辅助肌

纤维母细胞的分化和细胞骨架重排[24];通过蛋白激

酶B (protein kinase B，AKT)通路激活血管内皮生长

因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)，促进

血管生成；激活细胞周期蛋白Dl(Cydin Dl)，调节

细胞增殖和迁移，导致肺动脉高压左心室肥大[25]。

MFG-E8也因此成为一个评估和干预血管衰老相关 疾病的潜在治疗方案。

新近研究表明，人类免疫缺陷病毒1病毒样颗

粒（HIV-1 viral-like particles, VLP)从宿主细胞出芽

的过程中，PS外翻暴露于HIV-1包膜上[26] , MFG-E8

与HIV包膜上的PS结合形成复合物，而后再与被膜

下淋巴寨的巨樓细胞（subcapsular sinus macrophage，

SCSM)的a V (33整合素结合，通过RhoA家族小GTP

酶Ras相关C3肉毒毒素底物1 ( Ras-related C3

botulinum toxin substrate 1，Racl )促进 SCSM 吞唾

VLP:27]。研究表明，由于B细胞不足以转移大颗粒

抗原，如病毒粒子，因此在免疫复合物形成前的感染

早期，MFG-E8促进VLP被SCSM捕获，并被MFG-E8

携带转运至滤泡树突状细胞（follicle dendritic cells，

FDC)[28]，这可能是HIV转运新的途径。2.2肿瘤

2.2.1肢质瘤胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的

肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。目前已知，胶质

瘤的发生、进展和化疗耐药与肿瘤微环境密切相关，

476细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol Immunol)2021，37(5)

其中肿瘤相关小胶质细胞（tumor-associated microglia，

TAM)是最丰富的免疫细胞群（高达30%)，其密度

与恶性肿瘤和不良预后呈正相关[29]。胶质瘤微环境

可诱导TAM极化为M2型巨噬细胞，表达精氨酸酶1

(arginase 1，Argl)、IL-10、巨嗤细胞半乳糖N-乙酰

半乳糖胺特异性凝集素2 ( macrophage galactose

N-acetylgalactosamine-specific lectin 2， MGL-2 )、

CD206 和转化生长因子 pi (transforming growth factor (31，小鼠模型中MFG-E8的表达能降低HCC细胞的体外

增殖和迁移。以上结果表明，HCC组织中MFG-E8

表达与其器官肿瘤进展呈正相关，提示MFG-E8表

达可能作为HCC诊断和预后的一个有前景的组织生

物标志物39]。

MFG-E8影响HCC进展的确切机制尚不完全清

楚。一个可能的机制是MFG-E8与aVP3整合素结

合可抑制TGF-p诱导的肝星状细胞活化，且有数据

TGF-pi)，促进肿瘤侵袭、血管生成及抑制免疫应答[_。

研究表明，敲除由IL4或LPS诱导的小胶质细

胞中的MFG-E8,可抑制小胶质细胞向M2极化并促

进其Ml极化，并可能是通过整合素p3(integrin p3,

ITGB3)介导的信号转导子和转录激活子3 (signal

transducers and activators of transcription 3 , STAT3) j®路介导这一作用。另外，胶质瘤细胞本身也可产生

MFG-E8,敲除胶质瘤细胞中的MFG-E8后，ITG-p3/

STAT3/细胞周期蛋白D3(cyClin

D3)或整合素P3/黏

着斑激酶/细胞外调节蛋白激酶（integrin

p3/focal

adhesion

kinase/extracellular

regulated

protein

kinases,

ITGB3/FAK/ERK)信号通路受到抑制，从而抑制胶

质瘤细胞增殖并增强其化学敏感性[32]。

2.2.2

血管肉瘤（angiosarcoma, AS ) AS也称恶性

血管内皮瘤，是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞

方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤，AS肿瘤细胞

同时表达VEGF和VEGF受体，可依赖自分泌和旁分

泌方式进行增殖、侵袭和转移[33]。研究表明，鼠和人

AS细胞均可产生大量的MFG-E8。抗MFOE8抗体抑制

MFG*E8可显著抑制小鼠AS肿瘤的大小。进一步研究

发现，抗MFG^E8抗体既不能改变AS细胞的增殖，也

不能抑制AS细胞中VEGF、内皮素1 (endothelin 1,

ET-1)和血管生成素的产生，但可以增加AS肿瘤中M2

型肿瘤相关巨嗤细胞（tumor-associated macrophages，

TAM)的数量，而浸润的M2型TAM有利于血管生成

和抗肿瘤免疫的抑制[34]。另外，MFG-E8可促进AS

肿瘤细胞迁移[35]。因此，阻断MFG-E8信号可能成

为AS新的治疗方向。

2. 2_ 3

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC)

HCC是一种发生在肝脏的原发性恶性肿瘤，是

全球第五大常见癌症，也是第二大常见癌症死亡原

因[36]，术后肿瘤复发频繁，是导致HCC患者5年生

存率低的主要原因[37]。研究显示，MFG-E8可强烈

抑制肝星状细胞的活化，在体外和体内均可减少肝

纤维化[38]，而且，与正常肝组织相比，原发性和转

移性HCC组织中MFG-E8表达显著增加。敲除HCC

表明MFG-E8诱导整合素介导的AKT磷酸化，上调

HCC细胞中细胞周期蛋白D1的表达，促进HCC细

胞生长和迁移。另一个可能的机制是MFG-E8可能

通过介导外泌体运输来调节HCC微环境，促进上皮

间质转化、肿瘤血管生成和转移[4〇]。

新近研究报道，MFG-E8还可以通过诱导M2型

巨噬细胞极化而诱导黑素瘤生长，抑制免疫应答以

维持口腔鳞状细胞癌恶性性状的维持[41]。因此，抑

制MFG-E8的生物学功能可能成为多种肿瘤治疗新 的耙点。

2.3其他疾病

近年研究发现，MFG-E8与小胶质细胞的功能有

密切联系，成为MFG-E8与疾病关系研究新的热点。

MFG-E8可通过激活胞质分裂作用因子180(dedicator

of cytokinesis 180, DOCK180)/Racl 信号通路，逆转

LPS引起的小胶质细胞形态变化；在炎症环境中，

MFG-E8上调核因子E2相关因子2( nuclear factor

E2-related factor 2, Nrf_2 )通路及抑制 Kelch 样 ECH

相关蛋白 1 ( Kelch-like ECH-associated protein 1，Keapl)实现其抗小胶质细胞氧化应激作用[42];在睡

眠机制中，MFG-E8与突触结合，介导小胶质细胞在

睡眠过程中选择性消除暴露PS的无活性突触，这可

能部分解释了突触内稳态假说中突触减少的机

制[43、MFG-E8通过STAT3通路促进小胶质细胞的

M2极化，从而减少神经细胞凋亡，减轻缺血性脑卒

中和蛛网膜下腔出血后的神经炎症的损伤11[4445];

MFG-E8还通过AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated

protein

kinase,

AMPK)途径和

Src(

sarcoma)途径介导

小胶质细胞的吞噬能力[46]。3

结语

炎症和肿瘤一直是困扰人类健康的两个重大难

题，随着研究的不断深入，发现MFG-E8在这两方面

都有着不容忽视的作用。如果凋亡细胞不能被及时

清除，那么累积的细胞碎片及其内容物就会对周围

组织造成破坏，形成炎症反应，许多疾病的损伤就源

于此。MFG-E8 能够通过 RhoA/ROCK、Nrf-2、

5期李鹏程，等.乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)在疾病中的功能和作用机制研究进展477

Keapl、STAT3等多种通路促进凋亡细胞的吞噬、抑

制炎性因子的释放，从而在炎症环境中保护细胞。

而在肿瘤环境中，MFG-E8则通过其促进血管生成、

诱导巨噬细胞M2极化等功能促进肿瘤的增殖、浸润

和转移。如何使MFG-E8发挥抑炎作用的同时不促

进肿瘤的生长，将是MFG-E8应用到临床的主要问

题。另外，MFG-E8已成为代谢综合征、肌萎缩性侧

索硬化和动脉老化等疾病的新生物标志物[474],而

随着研究的继续深人，更多的疾病与MFG-E8之间

的关系将被揭示，相信MFG-E8也将成为更多疾病

诊断和治疗的新靶点。参考文献：

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