皮肤创面修复治疗的研究进展

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2024年6月19日发(作者：)

皮肤创面修复治疗的研究进展

孙桂芳;张晓芬;陈亚峰(综述);奉典旭(审校)

【摘 要】创面修复过程复杂，涉及多种细胞及因子，调控机制异常则引起难愈性

创面或瘢痕。促进创面修复的治疗方法和产品种类日益增多。目前创伤修复已深入

到细胞及分子生物学水平，包括因子、细胞及中药等，但多数研究尚未形成系统。

组织工程技术可与干细胞疗法相结合，使创伤修复有了更好的治疗前景，有待深入

开发。中医药疗效显著，具有多靶点调控效应，相关机制有待进一步明确。%The

process of wound repair is complex,involving a variety of cells and

ality of the regulation mechanisms leads to refractory

wounds or are more and more therapies and prod-ucts for

wound researches on wound healing have deepened into the

cellular and molecular biology level,including a variety of cytokines,cells

and traditional Chinese medicine,though much of which is not systematic

combination of tissue engineering and stem cell therapy is

opening up a better pros-pect for wound repair,waiting for further

multiple targets,traditional Chinese medicine has

distinctive curative effect,while the relevant mechanisms need further

clarification.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2015(000)018

【总页数】4页(P3330-3333)

【关键词】创伤;修复;干细胞;因子;中医药

【作 者】孙桂芳;张晓芬;陈亚峰(综述);奉典旭(审校)

【作者单位】上海中医药大学普陀临床医学院，上海 200062;上海中医药大学普

陀临床医学院，上海 200062;上海市普陀区中心医院普外科，上海 200062;上海

市普陀区中心医院普外科，上海 200062

【正文语种】中 文

【中图分类】R285.5

创面修复是在各种细胞、细胞外基质及细胞因子互相作用下，经过止血、炎症反应、

增殖、重塑4个渐次发生而又相互重叠的过程完成的。近年来，细胞与分子生物

学技术的发展和应用，使得创面修复的机制研究日益深入，促进了新的治疗手段和

技术在临床上的运用，包括细胞因子、生长因子、细胞治疗，尤其是干细胞治疗，

以组织工程技术为载体，两者的结合为创面修复开辟了新的治疗途径。中医药治疗

具有悠久的历史，疗效明确，使得创面治疗治疗不断丰富完善。现对皮肤创面修复

治疗的研究进展进行综述。

生长因子具有促进细胞增殖与分化、调节血管舒缩等活性，为促进创面愈合奠定基

础。成纤维细胞生长因子具有调节细胞增殖、迁移、分化、发育和损伤应答、修复

创面及肿瘤发生等多种作用。它们在不同组织中的表达差异显著，对发育起到重要

作用。初步研究表明单独的成纤维细胞生长因子10可加速移植的网状皮肤的愈合，

表明它在促进创面的再上皮化及创面愈合中具有重大潜力[1]。碱性成纤维细胞生

长因子可通过影响胶原的分布及α-平滑肌肌动蛋白和转化生长因子

β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表达，调节细胞外基质的合成与

降解，并抑制TGF-β1/Smad蛋白信号通路，降低纤连蛋白，基质金属蛋白酶组

织抑制剂及Ⅰ/Ⅲ型胶原水平，提高基质金属蛋白酶1水平，增加凋亡细胞数等机

制，促进创面愈合并减轻增生性瘢痕的形成[2]。新的血管生成对创面愈合至关重

要，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作为内皮和渗

透因子，在生理和病理的血管生成中(如肿瘤生长、炎症、创面愈合及各种眼病)均

发挥重要作用。通过与3种高亲和力VEGF受体(VEGF-receptor, VEGF-

R)(VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3)，尤其是与VEGF-R2结合可激活丝裂原活

化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号，从而介导大部分与VEGF相关的生物学反

应，如内皮细胞合成VEGF，刺激成纤维细胞的增殖与迁移等，促进血管形成[3]。

TGF-β的作用尤为重要，TGF-β及其受体广泛表达于正常组织及大多数细胞系中，

控制着多种细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等，在胚胎发育和组织损伤的修复和更

新中起重要作用,影响伤口愈合过程的所有阶段[4]。研究证明，缺少TGF-β是胎儿

皮肤不同于成人愈合的主要原因之一[5]。胰岛素样生长因子1(insulin-

like growth factor-1,IGF-1)可促进卵巢切除的大鼠雌激素缺失创伤模型的创面愈

合。局部应用IGF-1可抑制创伤局部的炎症，促进再上皮化的进程，同时实验证

明IGF-1可补偿雌激素的缺失，促进愈合，因此对绝经后妇女的创伤有更好的治

疗潜力[6]。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor,GM-CSF)作为多功能造血生长因子，参与创面愈合的各个阶段。

它与血小板活化因子共同作用，促进嗜酸粒细胞对组织因子的转录和释放，参与止

血；炎症反应期GM-CSF促进趋化中性粒细胞、单核/巨噬细胞及树突状细胞转移

至创面，从而提高抗感染力；在增生期，GM-CSF体外可直接刺激人成纤维细胞

和血管内皮细胞的迁移和增殖，以及人角质化细胞的生长，诱导新生血管的形成，

加速再上皮化；重塑期，GM-CSF则通过调节创面TGF-β的表达，既促使伤口收

缩，亦可增强创口周围组织抗张力的强度，促进创面愈合[7]。

前列腺素E2和吲哚胺二氧化酶通过对自然杀伤细胞活化的抑制来降低炎症反应[8-

9]。TGF-β1和肝细胞生长因子抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，降低炎症反

应[8]。重塑期基质金属蛋白酶与其抑制剂失衡的失衡导致创面经久不愈，前者可

降解细胞外基质，后者则抑制前者的活性，恢复机体内两者的动态平衡，可使基质

更好的重塑[10]。

正常愈合过程需要细胞与细胞因子间的高度协调和相互调控。单一的细胞因子虽可

在一定程度上缓解病情，然大多作用机制单一，且费用不菲，限制了在临床上的应

用。

近年来，细胞疗法逐渐应用于实验及临床，用来弥补传统疗法的缺陷，主要有成纤

维细胞、角化细胞、血小板、干细胞等。由于该疗法不需要进行较大的手术，可避

免引起供体部位的并发症，因此可应用于急慢性创面的愈合治疗。在急性创伤治疗

中，该疗法可增加愈合率，减少瘢痕收缩，最大限度地降低供体部位的并发症，且

该技术具有简便易行、用时少、较手术花费小的优点。在慢性创面治疗中，通过将

具有优良愈合能力的细胞移植至创面，可改变创床微环境，以利于创面愈合[8]。

2.1 成纤维细胞 成纤维细胞是参与损伤修复的最重要的间充质细胞，组组织损

伤后，可分化为肌成纤维细胞，通过收缩创面、分泌细胞外基质蛋白和多种生长因

子和细胞因子、募集炎性细胞至创面，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原，波形蛋白等细胞外基质

蛋白合成，促进创伤组织新生上皮形成和血管化等机制而参与创面修复[9]。通过

移植培养的成纤维细胞治疗慢性创面逐渐成为研究的热点。但是大多数研究发现其

效果不甚理想，原因之一可能是冻存的细胞较难复活、克隆并持续存在于缺乏氧气

和营养物质的慢性创面，且经过冻存的细胞活性较正常细胞下降约50%，其蛋白

合成亦很大程度地受到抑制[10]。为克服该同种异体移植技术的缺陷，2009年，

Han等[11-12] 发展了无冻存新鲜成纤维细胞同种异体移植技术，将志愿者正常真

皮成纤维细胞经过培养，应用于37例糖尿病足患者，治疗组和对照组分别为19

例和18例，经临床试验表明，其有效性、安全性和耐受性均良好，8周内，治疗

组84%的患者创面完全愈合，而对照组只有50%的愈合率。

2.2 角化细胞 从1981年开始，培养的角化细胞已经作为自体或同源异体移植

物用于创面治疗。只需要很小面积的皮肤，就可培养出一大块的表皮，因此自体移

植角化细胞应该纳入大面积烧伤患者的治疗方案中。例如由TEGO SCIENCE推出

的客户定制产品-表皮自体移植物，是取自于患者的皮肤，经过培养后再重新移植

到创面上去。随着时间的推移，该移植物可促进患者的真皮再生，变成患者自己的

皮肤。该产品由约1亿个角化细胞组成。一次皮肤活检术取下的1～3 cm2的皮

肤在14～18 d即可扩大10 000倍[13]。研究表明，同源异体移植角化细胞可以

用于部分厚度烧伤和其他创面[14]。

2.3 血小板 血小板用于慢性创面，通过将生长因子运送至创伤部位而对愈合起

到促进作用。血小板可以释放VEGF、表皮生长因子、血小板源性生长因子、成纤

维细胞生长因子2、转移生长因子、IGF-1等[15]。另外，一些研究尝试用同源血

小板治疗慢性创面，结果表明与自体血小板具有类似的作用[16]。但是用自体血小

板治疗，患者必须自身能够产生足够量的血小板，然而慢性创面患者本身就会伴有

贫血等不良健康状况，大量抽取含有血小板的血浆可能导致体内产生某些有害物质。

同源血小板的运用要求健康供体能够产生足够的量，还需要对血样本进行一系列传

染病的检测，因此限制了其应用。为克服这一缺陷，有研究采用血小板浓缩液，该

产品可稳定获得，50 mL的血浆中含有1个单位的该产品，约有5×1010 个血小

板，结果表明，血小板浓缩液可提供简单、安全且有效的治疗糖尿病足溃疡的方法

[17]。

2.4 干细胞 由于成体干细胞具有强大的增殖能力、多向分化潜能，及可以产生

一系列对创面愈合具有重要意义的细胞核生长因子，目前已成为广泛的研究热点

[18]。骨髓间充质干细胞，亦称为基质祖细胞，可分化为多个细胞系，如内皮细胞、

神经细胞和干细胞[18]。在创面愈合中分化的皮肤细胞系为角化细胞、内皮细胞、

周细胞和单核细胞[19]。研究发现骨髓间充质干细胞通过旁分泌一系列因子，包括

VEGF、 IGF-1、表皮生长因子、角质细胞生长因子、血管生成素1和基质细胞衍

生因子1，促进糖尿病和非糖尿病小鼠的创面愈合[20]。脂肪干细胞是来源于脂肪

的多能干细胞，具有和骨髓干细胞相似的特性，在修复受损组织，促进组织再生及

治疗瘢痕和防止皮肤光老化的过程中可发挥重大作用[8]。它可以释放许多强大的

血管生成因子，并通过分化为内皮细胞成为血管的组成部分。体外实验表明，脂肪

干细胞具有促进细胞增殖和胶原合成的作用[18]。另有实验观察到脂肪干细胞自体

移植物的协同作用，可能是由于糖尿病患者的成纤维细胞和脂肪干细胞分泌生长因

子，对两种细胞相互刺激所致[21]。内皮祖细胞是参与血管再生及组织修复的内皮

细胞前体，它们的血管修复潜能已经在诸多的实验及临床研究中报道[18]。在创面

修复方面，移植内皮祖细胞可加速创面愈合，主要是通过增加肉芽组织的新生血管

化。通过皮下注射该细胞，可促进多种创面愈合相关因子的分泌，募集单核/巨噬

细胞，刺激内皮血管形成，加速愈合[22]。

组织工程技术又被称为再生医学，它应用生命科学与工程学的原理与技术，研究和

开发生物替代物，用于修复、维护和促进人体各种受损的组织或器官的功能及形态

的的新兴学科。壳聚糖是一种可大量获得的生物聚合物，由N-乙酰-D-氨基葡萄

糖和D-氨基葡萄糖单位组成，部分来源于几丁质聚合物的脱乙酰作用，几丁质的

难溶性限制了其临床应用，而由于氨基的存在，壳聚糖得以与几丁质区别开来，并

广泛应用于临床和其他研究中[23]。在创面的应用中，壳聚糖可促进创面愈合，已

经用于创面敷料和制造人工皮肤[24]。实验表明壳聚糖增强了炎性细胞和生长因子

的功能，促进大的开放性创口的受伤组织的颗粒化和塑形[25]。干细胞具有分化为

多种细胞的潜能，是生物工程广泛利用的一种手段。例如，有研究将人毛囊干细胞

联合成纤维细胞种植于壳聚糖，发现可加速全层皮肤缺损的辐射伤大鼠模型的创面

愈合[26]。将脂肪干细胞种植于壳聚糖，可促进人永生化角化细胞的增殖[27]，并

且由于脂肪干细胞与壳聚糖的生物相容性，形成的混合矩阵模拟了细胞外基质的成

分，为细胞的黏附、迁移和融入组织提供底物[28]。

中医学在慢性皮肤创面的治疗中积累了丰富的临床经验，主张从整体出发，同时结

合辨病、辨证、分期，内外合治、标本兼顾，以活血化瘀通络为主要则，临床上取

得了良好的效果。分子生物学发展促进了对中医药治疗创伤修复的机制研究，使其

得到长足的发展。

4.1 减轻过度的炎症反应 肿瘤坏死因子α诱导T细胞分化，白细胞介素8能吸

引中性粒细胞、嗜碱粒细胞而引起炎症反应。回阳生肌脂质体凝胶(由炮姜、肉桂、

当归、黄芪、川芎、人参等组成)可显著降低肿瘤坏死因子α及白细胞介素8的水

平，从而抑制过度的炎症反应[29]。

4.2 促进组织细胞增殖 活血化瘀中药可促进创面愈合，并减少瘢痕形成，其机

制是通过调节创面新生肉芽组织的细胞增殖与凋亡的平衡。B细胞淋巴瘤/白血病-

2(B cell lymp-homa/lewkmia-2, Bcl-2)基因抑制细胞凋亡，而Bcl-2相关蛋白

X(Bcl-2 associated X protein, Bax)基因可促进凋亡。两者必须形成异聚体，联合

表达调节凋亡。生肌化瘀方[生肌方(太子参15 g、黄芪15 g、生地 15 g、白术

15 g)，化瘀方(桃仁9 g、丹参9 g、水蛭9 g、当归 9 g)]通过增加Bcl-2 mRNA

表达抑制细胞凋亡[30]。

4.3 改善创面周围循环 加减防己黄芪汤(由炙黄芪15 g、当归10 g、苍术10 g、

忍冬藤15 g、玄参10 g、汉防己10 g、威灵仙10 g、鬼箭羽10 g组成) 可增加

一氧化氮水平、降低血浆内皮素1水平，缓解皮肤组织的缺血、缺氧状态，促进

局部的血液循环，加速创面愈合[31-32]。

4.4 减少瘢痕形成 生肌化瘀方(由白术15 g、黄芪45 g、太子参30 g、丹

参 30 g、桃仁12 g、生地黄 15 g、川芎12 g、水蛭9 g 组成)及其拆方(生肌方

由太子参30 g、黄芪45 g、白术 15 g、生地黄 15 g组成; 化瘀方由桃仁 12 g、

丹参 30 g、川芎 12 g、水蛭9 g组成)通过调节创伤修复不同时期基质金属蛋白

酶1的活性，调控Ⅰ、Ⅲ型胶原的比例，和它们各自合成与分解间的平衡，减少

病理性瘢痕的形成[33]。生肌玉红膏可促进塑形期创面过度增生的胶原降解，使胶

原排列有序，减少瘢痕形成。生肌玉红胶原海绵可通过修复早期增加Ⅰ/Ⅲ型胶原

比例及TGF-β1细胞数，而修复晚期降低Ⅰ/Ⅲ型胶原比例及TGF-β1细胞数的机

制减少瘢痕形成[34]。

创伤愈合需要细胞及细胞和生长因子参与，它们相互联系和影响，在不同阶段发挥

修复作用。调节功能失控则引起创面难愈，或瘢痕形成。随着分子生物学及组织工

程技术的发展，治疗方式日益增加。各种细胞及生长因子的靶点较为明确，因此对

创面的作用相对单一；细胞疗法，尤其是干细胞疗法，具有多向分化潜能，能改善

创面微环境，释放一种或多种细胞或生长因子，对创面愈合具有良好的效果，通过

与组织工程技相结合，能发挥更巨大的作用，但是目前来源较少，技术要求较高，

尚需经过不断的努力探索。中医药可通过多靶点调控细胞及因子来实现创面修复，

效果显著，相关机制有待进一步明确。

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