国外罕见病用药研究开发动态_许关煜

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2023年12月24日发(作者：)

海外参考OVERSEASREFERENCE国外罕见病用药研究开发动态许关煜　李敏华　　罕见病(OrphanDiseases)是指患者人数很少而较少遇到的疾病。因为患者人数少,常易被忽视,因而往往缺乏有效的治疗手段,成为疑难杂症。据统计,在美国大约有6000至1万种疾病被定为罕见病,每10人中有1人患有成立以来,划定了152个品种,批准了10个新产品。市场独占权:在美国罕见病用药法令(OrphanDrugAct)给予开发厂商产品上市后7年市场独占权,这无疑是最大的激励。许多从事罕见病用药研究开发的小型公司可从产品获得3千万至7千万美元年收入。有几个罕见病用药产品的公司年收入甚至可达10亿美元重磅炸弹级水平。另外,罕见病用药有时还可被医生用于标签规定范围外的适应证。估计有30%的药品专利被束之高阁,未能被进一步作商业化开发。大型制药企业为了谋求更大的利益,往往不愿涉足罕见病用药。尽管许多项目的研究前景明朗,但是市场销售规模太小,阻止了这些项目的继续开发。该类公司对产品的开发要求是销售规模须达到每年1亿美元以上。可这对于年收入5千万美元的公司而言无疑是注射了一支强心剂。一家非盈利的罕见病用药机构InstituteforOneWorldHealth,由社会向其提供专利,作进一步开发,这些产品将罕见病。可见罕见病用药市场小而分散。通常认为从事罕见病用药(OrphanDrus或Orphans)研究开发难以获得投资回报,因而以往这个领域受到冷落。如今这种局面正在改变。罕见病用药开发需要的资金投入较少(可得到社会扶持和资助),竞争不很激烈,这样的环境特别适合意欲崭露头角的新兴公司或机构一展身手。很多罕见病与遗传因子有关,这恰恰是生物技术公司的长处,于是一些生物技术公司纷纷跻身罕见病用药的研究开发。美国Genzyme紧紧抓住这个机遇,从1983年起与美国国立卫生研究院合作,共同开发高雪氏(Gaucher’s)病治疗药物。现在这个项目被看作罕见病用药开发的成功典范。在它的开发过程中经济顾问曾提出异议,然而渴望作出成就,为罹患这种尚无有效治疗手段疾病的患者解除痛苦的愿望使Genzyme坚持走完历程。这种家族性类脂质代谢异常所致的脑甙脂网状内皮细胞病治疗药物ceresase于1992年获得FDA批准,4年后它的重组型产品cerezyme随着问世。此后Genzyme公司又相继开发了Fabry’s症(弥漫性体血管角质瘤)和Hurler-Scheie(贺勒-施艾氏)症(粘多糖储积症,a-L-艾杜糖醛酸苷酶缺失引起的致命性遗传疾病)治疗药物。另有一些项目正在进行中。1　罕见病用药研究开发的激励机制被发展中国家用于治疗感染疾病。自它成立伊始已从其它公司、机构和大学获得在西方国家属于罕见病用药120个品种。设在美国明尼苏达州的OrphanMedical公司也是一家罕见病用药开发机构。由该企业内的临床开发人员与外界的科研-学术团体、合同研究及生产组织紧密合作,物色确实需要并在人体试验中被证实有效的药物进行开发。由于与市场密切结合,从而它能以最短的时间、最少的投入获取成果。Xyrem(羟丁酸钠,sodiumoxybate)为OrphanMedical生物制药公司自身的技术优势加上政策法规的鼓励是促成罕见病用药研究开发取得进展必不可少的条件。近年来一些国家对罕见病用药制定了专门法规。美国于1983年,新加坡和欧洲联盟于1991年,日本于1993年,澳大利亚于1997年出台了相关规定,允许从事罕见病用药(包括新适应证)研究开发的公司在产品上市后享有5～10年市场独占权,并且给予经费资助。政策调控,加上基因学、药物代谢动力学、蛋白质学和相关科学的进步使罕见病用药的研究开发取得了长足进步。在过去20年中,美国明确了1000余个罕见病用药,批准了230个新品种;欧洲联盟罕见病用药委员会自2000年　　上海医药　　2004年　　第25卷　第1期　　开发成功的猝倒症(cataplexy)即一种发作性睡病综合征(narcolepsy)治疗药物,于2002年7月获准上市。原本该公司无意将它重点开发,然而美国FDA罕用药开发办公室(OOPD)认为本品适用于narcolepcy,并且市场需求十分紧迫,遂建议继续开发。OrphanMedical仅用34名销售人员负责全美国650个睡眠中心的销售工作。OrphanMedical的另一个产品Busulfex,即白消安(busulfan),被用于造血祖干细胞移植前病人调理,2003年以2950万美元转让给ESPPharma,这笔收入可用于其它产品的开发。33© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

2　生物技术的重要作用生物技术为寻找和验证罕见病用药提供了有力的武器。首先是重组技术,其它一系列新技术如基因沉默(genesilencing)、DNA阵列(DNAarrays)、噬菌体表面表达(Phagedisplay)、数据挖掘(datamining)连同基因学、蛋白质学一起明显加速了罕见病用药的研究开发进程。药物设计必须充分考虑安全性(减少毒性和副反应)以及效果。关注安全性势必需要个性化用药。深入了解个别基因、药物的作用目标与疾病之间的关系,最终将迫使制药工业的研究开发工作面对人口数较小的病人亚群。生物技术使个性化用药成为可能并且经济,人口数较小的病人亚群(在欧洲少于总人口的0.05%,在美国少于总人口的0.075%)将是有活力的市场。罕见病研究是极有价值的。一般疾病中涉及的许多基因在一些引人注目的罕见病中更为突出。攻克1万乃至10万人口中仅有1例的罕见疾病对于了解一些比较普通的病种可能具有非常重要的意义。Xyrem是一个生动例子。最初发现它不仅可用于猝倒症,对纤维肌痛综合征(fibromyalgia)也有潜在的效果。类似关于高雪氏病的研究引发了对纤维蛋白质溶解(fibrinol2ysis)调节抑制剂即遗传性血管水肿的一种重要因子的探讨。这一发现对一系列疾病有重要意义。当然,并非每一种罕见病用药的研究都能带来意外的硕果。然而,一些罕见病用药研究开发机构发现,一旦某种新药问世,由于对疾病的了解加深,被诊断出的病人数就会大幅度增加。例如,原先以为高雪氏病的患者数约为1500人,而现在正接受治疗的病人已超过3000。当医生们拥有了有效的治疗手段,他们就会积极地去发现病人,解除患者的痛苦。3　国外罕见病用药研究开发状况附表显示2000年以来在美国和欧洲联盟或其他有关国家获准取得市场独占权的罕见病用药。附表　2000年以来在美国等地获得市场独占权的罕见病用药通用名agalsidasealfaagalsidasebetaanagrelideHClapomorphinearsenictrioxide开发厂商transkaryoticTherapiesGenzymeShireBritanniaCellTherapeutics适应证(国家/地区、获准时间)弥漫性体血管角质瘤(欧洲联盟,2000年9月)弥漫性体血管角质瘤(美国,2000年6月;澳大利亚,2000年7月;日本,2003年4月)血小板增多症(欧洲联盟,2002年1月)帕金森氏症晚期(美国,2003年5月)急性早幼粒细胞和慢性粒细胞白血病(美国2002年11月);多发性骨髓瘤和脊髓发育不良综合征(欧洲联盟,2001年4月);急性早幼粒细胞白血病(欧洲联盟,2000年10月);脊髓发育不良综合征(美国,2000年7月);多发性骨髓瘤(美国,2000年5月)肺动脉高血压(美国,2000年6月;欧洲联盟,2000年10月)多发性骨髓瘤(美国,2003年1月)硬皮病(欧洲联盟,2003年4月);肺动脉高血压(美国,2000年10月;欧洲联盟,2001年2月;澳大利亚,2001年11月)祖干细胞移植前调理(欧洲联盟,2001年1月)beraprostbortezomibbosentanbusulfancaffeinecitratecelecoxibcladribinedeferipronedenileukindiftitoxfomepizolegemtuzumabozogamicingusperimusicodexdriniloprosttrometamolimatinibinfliximabTorayMilleniumHoffmann-LaRocheOrphanMedicalBristol-MyersSquibbPfizerJohnson&JohnsonApotexLigandOrphanMedicalWyethNipponKayakuMLLaboratotiesScheringAGNovatisJohnson&Johnson呼吸暂停(窒息)(欧洲联盟,2003年2月)家族性腺瘤性息肉(欧洲联盟,2001年11月)顽固性非何杰金氏淋巴肉瘤(欧洲联盟,2001年10月)金属中毒(美国,2001年12月)皮肤T细胞淋巴瘤(欧洲联盟,2001年12月)中毒(欧洲联盟,2001年6月)癌症、白血病、急性粒细胞白血病(欧洲联盟和美国,2000年11月)韦格纳(Wegener’s)肉芽肿(欧洲联盟,2001年3月)腹膜透析(美国,2001年8月)肺动脉高血压(欧洲联盟,2000年12月)胃肠道间质细胞瘤(美国,2001年11月);白血病、慢性粒细胞白血病(欧洲联盟、日本及美国,2001年3月)幼年型类风湿性关节炎(美国,2002年10月);白塞氏(Behcet’s)病(日本,2002年3月)34　　上海医药　　2004年　　第25卷　第1期　　© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

　　续附表通用名interferonalfainterferongamma1Blanreotidemeloxicammiglustatmiltefosinenitazoxanideomacorporfimersodiumrasburicaseribavirinrituximabsodiumoxybatesomatropinthalidomidethymalfasinthymoglobulinthyrotropinalfatrimetrexateglucuronatevirulizinzoledronicacid开发厂商HayashibaraGenentechIpsenBoehringerIngelheimOxfordGlycoSciencesAeternaLaboratoriesRomarkHydroPronovaAxcanPharmaSanofi-SynthelaboICNIDECOrphanMedicalSeronoCelgeneSciclonePharmaceuticalsAventisPasteurGenzymePfizerLorusTherapeuticsNovatis适应证(国家/地区、获准时间)真性红细胞增多症(美国,2002年11月);病毒感染(美国,2000年8月)肺纤维化(美国,2002年9月)肢端肥大症(美国,2000年9月)幼年型类风湿性关节炎(美国,2002年10月)高雪氏病(欧洲联盟,2000年10月;美国2001年10月)内脏利什曼病(欧洲联盟,2000年8月)肠贾弟鞭毛虫感染(美国,2002年2月);阿米巴病(美国2001年10月)肾病(美国,2000年5月)食道柱状上皮化生(欧洲联盟,2002年4月;美国,2001年10月)高尿酸血症(美国,2001年6月)免疫功能低下者腺病毒感染(欧洲联盟,2001年3月);肾病综合征出血热(欧洲联盟,2001年4月)免疫性血小板减少性紫癜(日本,2001年6月;美国,2002年3月)发作性睡病(欧洲联盟,2003年2月)恶病质(欧洲联盟,2000年9月)多发性骨髓瘤及麻疯结节红斑(欧洲联盟,2001年12月)肝细胞癌(美国,2000年3月)骨髓发育不良综合征(美国,2000年9月)甲状腺癌(美国,2001年8月)骨癌(美国,2000年8月)胰腺癌(美国,2001年2月)恶性肿瘤高钙血症(美国,2000年8月)(收稿日期:2003-10-10)4500万美国人根据高血压新标准被诊断为“前期高血压”　　按照以往成人高血压标准,成人收缩压小于140毫米汞柱,舒张压小于90毫米汞柱(140/90)被认为是正常血压,多年来医生知道一个人的血压达到或超过这个数值就会大幅增加心脏病发作、中风和肾脏疾病的危险。但是随着科学家对高血压损害动脉和脏器的机理了解越多,就越认识到尽早采取治疗或其他防范措施的重要性。这个认识促使美国心脏、肺和血液学会在今年5月份重新校订高血压诊断标准:正常的血压值收缩压低于120毫米汞柱,舒张压低于80毫米汞柱。新标准使4500万血压介于120/80和139/89之间的美国人由于血压处于正常值的上方而被诊断为“前期高血压”。患“前期高血压”的人并不需要接受药物治疗,新的治疗方针很明确:锻炼身体,减轻体重和均衡饮食,一些研究已经证实一种由水果、蔬菜和适量的坚果仁组成的所谓“混和”食品可以有效地降低所有同种族同文化人群的血压,这种“混和”食品最主要的优点是没有副作用。对于需要药物治疗的人们来说,美国心脏、肺和血液学会制定的治疗指南推荐应从服用经实践证明是有效的利尿药开始。一个人的血压达到160/100毫米汞柱以上时,他必须至少服用二种药物来控制血压。高血压危及人的生命是不能改变的事实,如果血压过高(可能你自己不觉得血压有变化),经常测量血压,并采取一些措施,则你很可能更长寿些。收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)<8080～8990～99>100正常血压前期高血压1期高血压2期高血压<120120～139140～159>160锻炼、减重、吃更多的水果和蔬菜需要服用药物例如利尿药必须服用二种药物　　何宁宁　译自《TIME》MAY26,2003高惠君　审校(收稿日期:2003-11-05)　　上海医药　　2004年　　第25卷　第1期　　© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 35

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