SphK1-S1P-S1PRs信号通路在肝癌中的作用和机制

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2024年4月1日发(作者：)

SphK1-S1P-S1PRs信号通路在肝癌中的作用和机制

罗迪腾;金俊飞

【摘 要】神经鞘氨醇激酶1(SphK1)在激素、生长因子及细胞因子的作用下活化,

活化的SphK1促进具有生物活性的脂质信号分子1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)的产生,

通过激活一种或几种特定的1-磷酸神经鞘氨醇受体(S1PR),从而参与多种生物学行

为.SphK1、S1P以及S1PRs在肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、

卵巢癌、前列腺癌及白血病等中异常表达,并在肿瘤的发生、发展过程中起重要作

用.笔者就SphK1-S1P-S1PRs信号通路在肝癌中的作用和机制以及相关研究进展

进行综述.

【期刊名称】《华夏医学》

【年(卷),期】2019(032)001

【总页数】5页(P147-151)

【关键词】神经鞘氨醇激酶1;1-磷酸神经鞘氨醇;1-磷酸神经鞘氨醇受体;肝癌

【作 者】罗迪腾;金俊飞

【作者单位】桂林医学院附属医院肝胆胰外科实验室,广西桂林541001;桂林医学

院附属医院肝胆胰外科实验室,广西桂林541001

【正文语种】中 文

【中图分类】R735.7

近年来，研究发现神经鞘脂(sphingolipid，SPL)代谢物在肿瘤的发生、发展过程

中有着重要的作用。作为神经鞘脂代谢关键产物，1-磷酸神经鞘氨醇

(sphingosine-1-phosphate，S1P)在红细胞、血小板、内皮细胞以及肿瘤细胞中

广泛存在。神经鞘氨醇激酶(sphingosine kinase，SphK)催化神经鞘氨醇

(sphingosine，Sph)产生S1P，而S1P或被S1P裂解酶(S1P lyase，S1PL)降解，

或被S1P磷酸水解酶(S1P phosphohydrolase，SPP)去磷酸化循环生成Sph。

SphK包括神经鞘氨醇激酶1(SphK1)和神经鞘氨醇激酶2(SphK2)两种异构酶。

SphK1和SphK2的氨基酸序列高度相似，且底物相同，但在表达水平、亚细胞定

位存在明显差异，因此这两种神经鞘氨醇激酶亚型催化产生的S1P存在于各自特

定的环境中，并发挥不同的作用[1-2]。

SphK1主要分布于细胞质，在特定条件下转位至质膜，促进Sph转变为S1P，

S1P通过旁分泌或者自分泌的方式使细胞膜表面的1-磷酸神经鞘氨醇受体1-

5(S1P receptor1-5，S1PR1-5)激活，SphK1从细胞质转位到细胞膜的行为在肿

瘤进展中发挥重要作用[3-4]。SphK2 在N’末端拥有核定位信号，主要分布于细

胞核，催化胞核S1P的产生。胞核S1P调节组蛋白乙酰化，抑制DNA的合成并

发挥抗增殖作用[5-6]。目前认为，SphK2的功能可能局限于细胞核，发挥“看家

基因”作用。随着研究的不断深入，SphK1-S1P-S1PRs信号通路与肿瘤之间的关

系越来越受到学者们的关注。

1 SphK1-S1P

SphK1和S1P在肿瘤的发生、发展、药效评价及预后等方面都发挥着重要的作用。

SphK1表达上调导致SphK1/S1P失衡及细胞内外S1P的失衡，胞外过多的S1P

诱导肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。进一步研究表明S1P的促癌作用与癌基因Ras及

肿瘤干细胞的激活有关[7]。同时，S1P可刺激淋巴管内皮细胞分泌血管生成素

2(ANG2)[8]，S1P与ANG2协同促进淋巴管的生成，为肿瘤淋巴转移的危险因素，

但是SphK1-S1P在淋巴管生成的具体作用机制尚未研究清楚。研究证明，SphK1

高表达与晚期肿瘤和侵袭性肿瘤有关[9]。其中SphK1促进转移与EFGR通路有关

[10]。另外，多种耐药细胞具有高含量的SphK1，降低SphK1的表达可增加抗癌

药物的疗效[11]，SphK1抑制剂作为抗肿瘤的潜在药物，具有广泛的应用前景。

2 S1PRs

S1P可通过“自内而外”的自分泌和旁分泌形式诱导下游信号分子的激活，促进

肿瘤细胞的存活、增殖和转移，介导新生血管的生成、黏附因子的产生及肿瘤基质

和免疫系统之间的相互作用等。S1P可与5种G蛋白偶联受体(GPCR)结合，并命

名为S1PR1-5(最初分别称为EDG-1，5，3，6和8)[12]。S1PR1、S1PR2和

S1PR3在很多组织普遍表达，S1PR4仅在淋巴组织和肺脏中表达，S1PR5主要在

中枢神经系统表达[13]。

S1PR1、S1PR3和S1PR4对肿瘤的恶性行为有促进作用，S1PR2在不同肿瘤中

的具体作用及机制尚不明确。S1PR5研究相对较少，需要进一步研究以明确它的

作用及机制。目前抑制S1PRs被列为晚期恶性肿瘤治疗中有希望的方法，针对每

种S1PR的干预治疗可能在肿瘤的临床治疗上有所突破。

3 SphK1-S1P-S1PRs信号通路和肝癌

临床研究发现，与癌旁组织相比，肝癌组织中Sphk1的表达较高[11，14-16]。

Sphk1表达水平与肿瘤大小、肿瘤分期和组织学分化程度显著相关[17]。同时，

Sphk1高表达与肿瘤低分化和血管侵袭有关联[16]。总体而言，Sphk1高表达患

者具有较低的总体存活率和无复发存活率[11， 14， 17]。肝癌合并门脉癌栓患者

中，SphK1是其复发和存活的独立危险因素[14]。

体外实验证明，过表达SphK1可促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，降低SphK1

的表达则可抑制肝癌细胞的生长和存活[15- 16]。已经发现的SphK1抑制剂包括

SKI II，N，N-二甲基鞘氨醇(DMS)，二羟基神经酰胺(DHS)等，都展现出良好的

抗肝癌效果[18-20]。SphK1促肝癌细胞迁移的功能还体现于肝细胞生长因子

(HGF)的作用中[21]。而SphK1/AKT/GSK3β信号传导通路的活化则与奥沙利铂

抗性呈正相关[11]。

SphK1通过S1P在肝癌中发挥作用，过表达SphK1能够增加S1P的水平。与健

康对照者相比，S1P在肝癌患者血清中水平增高[15]；与肝硬化患者相比，S1P在

肝癌患者血清中水平增高，且血清S1P较AFP具有更高的诊断准确性[22]；但与

癌旁组织相比，S1P在肝癌组织中水平降低[16]。

S1P可增加肝癌细胞DNA合成期(S期)细胞的比例，通过Syndecan-1调节肝癌

细胞的增殖、细胞周期和凋亡。S1P-S1PR1调控肝癌细胞的增殖与ERK和

STAT3相关，两者调控下游PDGF-AA、PDGF-B、MCL-1、Bcl-xL的表达[23]。

S1P激活S1PR1/PI3K/AKT信号传导通路，活化HPSE，进而引起MMP-7的表

达和活性增加，导致Syndecan-1的脱落和抑制，而Syndecan-1的缺失导致

TGF-β1产生增加，TGF-β1控制性的缓慢增加可通过建立MMP-7/Syndecan-

1/TGF-β自分泌环，使肝癌细胞转化为间充质表型，有利于肝癌的转移[24]。不同

的是，S1P-S1PR2/S1PR3激活c-jun、c-fos以及ERK/MAPK信号途径的表达，

通过Gi/o和Rho促进肝癌细胞的增殖和存活[25]。

已发现SphK1选择性抑制剂FTY720可下调S1PR1的表达，从而抑制裸鼠肝癌

细胞的运动和增殖，而裸鼠肝癌模型肝移植后的复发也被抑制[26]。体内和体外实

验均证明，FTY720通过PI3K介导AKT去磷酸促进肝癌细胞的凋亡[27]。此外，

FTY720可增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性[28]。

以上可见，SphK1和S1PRs可作为肝癌治疗的潜在靶点，SphK1-S1P-S1PRs信

号通路的特异性拮抗剂可通过抑制肿瘤的形成、增殖、转移及耐药性的产生而成为

肝癌治疗的潜在药物。

综上所述，随着对SphK1-S1P-S1PRs信号通路研究的不断深入，其生物学功能

以及其在肿瘤发生、发展中的作用将会被进一步了解。临床经验证明，肿瘤最初对

化疗有反应，但一些肿瘤细胞慢慢出现耐受，并在这种微环境中长期存活、引起肿

瘤复发等，此时需要应用新型靶点药物联合治疗。获得抗性表型及高侵袭性的肿瘤

细胞以SphK1、S1P及S1PRs的独特表达为特征，SphK1-S1P-S1PRs可作为肿

瘤治疗的新型靶点。利用SphK1-S1P-S1PRs信号通路在肿瘤中的干预治疗主要

集中在：SphK1的活性抑制、S1PR1/3的拮抗作用、以及降低S1P的生物利用度。

SphK1-S1P-S1PRs信号通路在肿瘤中起重要作用，可以针对这条信号通路的各个

环节开发新的药物用于肿瘤的联合治疗，具有良好的应用前景。同时SphK1、

S1P和S1PRs被建议作为一些肿瘤临床预后的新型生物标志物，这有待以后进一

步研究开发。目前，SphK1及相关下游信号在肝癌中的重要作用被忽视，相关研

究较少，作用及机制尚不清楚。

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本文标签： 肝癌肿瘤细胞作用表达