新型冠状病毒肺炎疫苗临床研究进展

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2024年5月2日发(作者：)

国际生物制品学杂志2021年4月第44卷第2期 Int J Biologicals，April 202〗，Vol. 44, No. 2

•61

•

•新型冠状病毒专题•

新型冠状病毒肺炎疫苗临床研究进展

靳卫平I’2申硕w

1武汉生物制品研究所有限责任公司病毒性疫苗研究一室430207; 2国家联合疫苗工程技

术研究中心，武汉430207

通信作者：申硕，Email: shenshuol@

【摘要】至2021年2月，新型冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎疫情全球大流行已造成1亿以上

的报告病例和超过2()()万的致死病例。随着临床治疗、病理学、流行病学和病毒分子生物学研究取得进

展，疫苗研发也获得了重大突破。目前已有多款疫苗完成初步的临床安全性和效力评估，并获得紧急使

用或有条件上市批准。此文对研究进展较快的多种类型新型冠状病毒肺炎疫苗的临床研究结果进行分

析，总结疫苗安全性、免疫原性和初步保护效力的临床研究结果，对疫苗面临的挑战和应对策略进行讨

论和展望，重点描述和总结新型技术平台的mRNA疫苗及灭活疫苗的技术指标和特点。

【关键词】新型冠状病毒肺炎；新型冠状病毒；严重急性呼吸综合征冠状病毒2;病毒疫苗；临床

试验；保护效力

基金项目：国家重点研发计划(2020YFC0842100、2020YFC0860600); 2020年中央引导地方科技

发展专项(Z7)

【中图分类号】R392.3 DOI： 10. 3760/cma. j. cn311962-20210219-00006

The advance of COVID-19 vaccine development and clinical trials

Jin Weiping1,2 , Shen Shuo1,2

1 Research Division 1 of Viral Vaccines，Wuhan Institute of Biological Products Co.

，

Ltd.，Wuhan 430207

，

China; 2National Engineering Technology Research Center of Combined Vaccines，Wuhan 430207，China

Corresponding author •• Shen Shuo

，

Email: ***********************

[Abstractl As of February 2021, the COVID-19 globe pandemic caused by 2019 novel coronavirus

infection has resulted in over 100 million reported cases and 2 million fatal cases worldwide. With the

advance in studies on clinical treatment» pathology, epidemiology, and basic molecular biology of the

pathogen, vaccine development has made great breakthroughs. Several COVID-19 vaccines have been

granted emergency use or conditional license. This review analyzes the safety，immunogenicity and

primary efficacy of more advanced candidate vaccines based on their clinical study results. The challenges

and strategies of different kinds of vaccines are discussed，focusing on mRNA vaccine using novel

technology platform and traditional inactivated vaccines.

【Key words

】

COVIEM9; 2019 novel coronavirus; Severe acute respiratory syndrome coronavirus

2

；

Viral vaccines

；

Clinical trial

；

Efficacy

Fund programs

：

National Program on Key Research Project of China ( 2020YFC0842100

、

2()20YFQ)860600)

；

Joined Central/Hubei Governments Science and Technology Development Special

Project (Z135()50()09017)

DOI

：

10. 3760/cma. j. cn311962-20210219-00006

2019年底，武汉出现一种新型严重肺炎病例，

毒）引起的新型冠状病毒肺炎（COVII>19)W。

通过对患者采样的潜在病原体核酸序列分析和病毒

COVIEM9已演变为全球大流行，截至2021年2月

细胞培养鉴定，确诊为由新型冠状病毒(简称新冠病

28日，全球确诊人数超1. 14亿,死亡超253万例[2]。

•

62

•

国际生物制品学杂志2(丨21年4月第44卷第2期Im J Biologirals, April 2丨>21，Vol. 44, No. 2

病毒基因组序列分析、发布和病毒细胞分离，促

进了各种技术平台上的C〇VII>19疫苗快速研

发[3]。领先进人临床研究的种类包括核酸疫苗

(mRNA和DNA疫苗）、基于多种病毒载体的复制

缺陷型/复制型重组疫苗、全病毒灭活疫苗、重组刺

突(spike, S)蛋白亚单位疫苗及病毒样颗粒(virus-

like particle, VLP)疫苗，另外还有减毒活疫苗的临

床前研究。截至2021年2月，WHO公布有255款

疫苗在研，73款进入临床研究，7款获得HI期研究初

步结果，被多国疫苗监管部门批准紧急使用或有条

件上市[3]。本文根据截至2021年2月的公开资料

和文献报道，对已进行临床1D期研究、有初步结果的

COVII>19疫苗进行评估，总结疫苗的技术指标、特

点和临床表现，并对疫苗研发、接种面临的进一步挑

战进行分析。

1

COVIEM

9疫苗的种类及技术特点

1. 1 mRNA 疫苗

以合成全长抗原S蛋白的mRNA设计的

COVIIM9疫苗，在临床m期研究中获得了最高的

保护效力。mRNA药物分体外合成和体内自我复

制两种类型，近年来技术突破主要体现在使用甲基

化核苷酸前体，降低RNA酶降解作用，模拟天然

mRNA结构，提高翻译效率。另外，脂质体纳米颗

粒(lipid-nanoparticle，LNP)包埋技术进一步提高了

稳定性，并通过辅助使用膜融合剂提高mRNA进人

细胞的效率。美国Modema公司的COVIIM9

mRNA疫苗采用体外合成、LNP包埋技术，将全长

S蛋白的S1/S2及融合多肽上游的S2'酶切位点突

变阻止酶剪切，在S2亚单位上进行2P改造(986/

987位氨基酸RS变为PP)降低多肽链旋转自由度，

使得全长S蛋白在细胞内合成后保持免疫原性较强

的融合前构象，不发生常规状态下受体结合、弗林蛋

白酶样蛋白酶内切，提高其作为抗原的安全性和免

疫原性[4]。mRNA的稳定性和进人细胞表达抗原

的高效性，使得疫苗免疫剂量可降低，并以肌内注射

替代接受性较差的基因枪接种途径。另一 COVII>

19 mRNA疫苗技术路线为体内自我复制型，如利

用假病毒复制元件插入外源基因，利用细胞内

mRNA分子的扩增、5'非翻译区加帽生物化学过

程，提高表达效率，减少免疫剂量[5]。与在体内表达

抗原的病毒载体疫苗相比，mRNA疫苗结构简单，

避免了可能引起的抗载体免疫应答。

1.2病毒载体疫苗

人和动物腺病毒（adenovirus，Ad)载体疫苗采

用非复制型的Ad-全长S基因的设计。我国军事医

学科学院微生物研究所与天津康希诺生物股份公司

采用人Ad5型（hAd5)载体设计的COVIEM9疫

苗，临床i/n期研究显示，1次接种后可刺激体液

和细胞免疫应答[6]。俄罗斯Gamaleya公司采用

hAd5和hAd26-全长S基因重组疫苗，保持其S蛋

白融合前构象，可安全地进行初次免疫和加强免疫，

ID期临床研究初步评估全球总体保护效力为

65. 7%[7]。牛津大学与英国AstraZeneca公司采用

黑猩猩Ad ChAdOxl-S重组疫苗，避免了采用人

Ad载体时可能发生的抗载体免疫应答。临床in期

研究结果显示，ChAdOxl nCoV-19/AZD1222疫苗

免疫2次的保护效力为50%〜70%，hAd5和

hAd26载体疫苗免疫2次的保护效力约为

92%[7-8]。

香港大学和厦门万泰沧海生物技术有限公司研

发的流感病毒载体-受体结合域（receptor binding

domain，RBD)疫苗是复制型病毒载体疫苗，采用黏

膜给药途径，双鼻孔喷雾，每次每个鼻孔().1 ml，间

隔14或28 d，理论上有利于提高黏膜免疫应答，刺

激产生大量分泌性IgA，免疫持久性更强，临床研究

结果值得期待。

1.3灭活疫苗和S蛋白亚单位疫苗

除传统的铝佐剂外，灭活疫苗和S蛋白亚单位

疫苗还采用有助于加强T细胞免疫应答的新型佐

剂。如印度Bharat Biotech公司灭活疫苗使用铝佐

剂和Toll样受体7/8拮抗分子混合佐剂™，英国葛

兰素史克公司的亚单位疫苗使用水包油的乳化佐剂

AS03,成都三叶草生物技术有限公司（三叶草）、美

国Dynavax公司应用与AS03相似的MS~59/CpG

加招佐剂，美国Novavax公司使用Matrix-M佐

剂[3]，目的皆在于同时提高疫苗的T和B细胞免疫

应答，减少抗原量，降低成本及不良反应的风险。抗

原的表达及修饰还要注意维持亚单位蛋白的自然构

象，以保持较高的免疫原性，如澳大利亚昆士兰大学

及三叶草研发的S蛋白亚单位疫苗采用分子钳技术

维持S蛋白的三聚体自然构象，RBD的二聚体结构

也可提高体液免疫原性[〜11]。目前报道的c〇vir>

19全病毒灭活疫苗均采用了卩-丙内酯灭活，北京生

物制品研究所有限责任公司和北京科兴生物制品有

限公司(科兴生物)均采用了两次灭活工艺，确保疫

苗的安全性[12]。

国际生物制品学杂志2021年4月第44卷第2期Im J Biologicals，April 202〗，Vol. 44, No. 2

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63

•

1.4其他种类疫苗

其他处于临床前或进人临床研究的疫苗种类包

括印度血清学研究所的减毒活疫苗，及重组VLP疫

苗、DNA疫苗、Ad外的其他病毒和细菌载体重组疫

苗[3]。病毒载体包括人或动物病毒载体，人病毒载

体一般选用抗载体效应较弱的病毒，如麻疹病毒。

而动物病毒载体如水疱性口炎病毒载体的优点是，

用于人用疫苗时无抗病毒载体反应

。一

种慢病毒修

饰、装入S基因片段和调控元件的抗原提呈树突状

细胞的新型疫苗也进人了临床研究。以上类型的候

选疫苗临床研究结果值得关注。

2疫苗安全性

2.1 免疫病理反应及抗体依赖疾病增强效应

(anti body-dependent enhancement of disease, ADE)

在自然感染、疫苗接种或抗体被动免疫后，中和

抗体(neutralizing antibody，NtAb)滴度或亲和力较

低，非NtAb与病毒结合，通过与免疫细胞上的F

c

7

受体或补体Clq受体结合，介导感染性病毒颗粒进

入免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞中增殖，释放

炎症因子，而导致疾病增强，即ADE或称疫苗相关

疾病增强。在SARS冠状病毒(SARS coronavirus，

SARS~CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle

East respiratory syndrome corona virus, MERS-

CoV)候选疫苗的动物安全性和效力研究中，部分学

者在非人灵长类动物和小鼠中观察到ADE。有研

究认为S蛋白和核衣壳蛋白携带引起ADE的抗原

决定簇[1>14]，因此C()V〗I>19疫苗接种者暴露于野生

株病毒攻击时的安全性，特别是全病毒灭活疫苗的长

期安全性最受关注。但在另一些SAR&CoV候选疫

苗效力研究中，以及引起人普通感冒的4种冠状病毒

感染中没有观察到ADE, SAR&CoV、MERS~CoV和

新冠病毒感染的恢复期血清及单克隆抗体治疗后，也

没有观察到患者的ADE，因此人冠状病毒ADE或免

疫病理反应现象还没有明确定论[15]。体外细胞、动

物模型研究结果能否反映人体情况，有待疫苗临床研

究结果分析。ADE和感染后重症患者症状的区别及

相关指标因子的确定，也需要深人研究。

2.2临床前动物模型中的安全性

疫苗安全性分为接种时及接种后暴露于野生株

病毒攻击时的安全性。临床前接种安全性研究包括

豚鼠的过敏反应，正常及高剂量和多剂次下小鼠、大

鼠和食蟹猴的急性和长期毒性研究，大鼠或非人灵

长类动物的生殖毒性实验[8]。接种后攻毒的安全性

研究，包括S蛋白受体血管紧张素转换酶2

(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)转基因小

鼠及恒河猴的免疫攻毒实验，检测疫苗接种后攻毒

时的体内保护效力，及有无抗体介导的免疫病理反

应。疫苗设计和制造借鉴了 SARS-CoV和MERS~

CoV疫苗研发经验。在候选COVIEH9疫苗临床

前野生恒河猴和AC£2转基因小鼠的免疫、攻毒实

验中，与未免疫对照组比较，灭活疫苗、mRNA疫

苗、hAd或ChAdOxl-S疫苗、S蛋白亚单位疫苗接

种后均未观察到免疫病理反应和ADE现象（表

1)[1M3]。与未免疫-攻毒组比较.候选疫苗组接种

后，NtAb水平上升呈抗原剂量依赖，攻毒后肺部病

灶和组织病理改变、抗原表达随着NtAb水平提高

而降低，病毒载量下降与抗体水平上升呈相关性。

这些候选疫苗均无严重不良反应报告。

2.3临床研究中的安全性

表2归纳了 COVICH9疫苗m期临床研究拟用

剂量、免疫剂次、最长间隔期的最高总不良反应率，

也包括这些条件下的最高NtAb阳转率、最高几何

平均滴度（geometric mean titer，GMT)作为对

比[2«3]。灭活疫苗和亚单位疫苗的总不良反应率较

低，mRNA疫苗较高，其他种类的疫苗介于其间。

以武汉生物制品研究所有限责任公司的灭活疫苗为

例，中剂量21 d间隔2针，总不良反应率仅为19%，

无严重不良反应，无三级不良反应，疫苗接种组与安

慰剂组总不良反应率的差别没有统计学意义。低级

别的不良反应为疫苗接种部位的轻微、可迅速恢复

的疼痛和肿胀。这与该疫苗临床前的3种动物安全

性评估结果一致，低于其他灭活疫苗。Ad-S疫

苗的不良反应也在可接受的范围内。但是临床1/

II期样本数少，年龄范围为18〜59岁，对安全性结

果的解读要谨慎，完整的全年龄组临床研究结果发

表或公布后，安全性评估和比较将会更加科学和全

面。对患基础病的老年人群接种的安全性及接种禁

忌证的研究，也需进一步开展。

3疫苗的免疫原性及保护效力

除几款核酸疫苗未进行动物模型评估外，各类

疫苗均经过动物模型免疫原性研究后进入临床试

验。与疫苗保护效力最相关的指标性参数为NtAb

阳转率和滴度水平，细胞免疫对保护效力也非常重

要。由表2可见，体内细胞抗原表达疫苗均具有良

好的B和T细胞免疫应答，而体外抗原表达疫苗B

细胞免疫原性良好、T细胞免疫应答有差异。

•

64

•

国际生物制品学杂志2021年4月第44卷第2期Im J Biologicals，April 202〗，Vol.44, No. 2

3. 1 NtAb阳转率和GMT

数据进行比较。表2所列疫苗的NtAb阳转率和

COVII>19疫苗在临床I/n期的免疫原性评

GMT以全长三聚体S蛋白亚单位疫苗为最高，其

估，主要检测和评估总特异性抗体、NtAb及细胞免

次为mRNA疫苗，灭活疫苗也呈现较高的NtAb阳

疫应答。根据几种疫苗的临床i/n研究初步结果，

转率和滴度。在NtAb水平与效力和免疫持久性的

表2中仅对野生株病毒攻击的NtAb阳转率、GMT

关系尚无结论前，应考虑在安全性前提下，达到最高

进行可比性评估，选择最佳剂量、剂次和免疫间隔的

的体液和细胞免疫应答水平。

表1 C01VICH9疫苗的临床前动物免疫-攻毒的安全性

名称

类型

攻毒株攻毒动物途径

(

剂量）

ADE

机构

PiCoVacc

灭活疫苗

SARS-CoV-2-CN!

恒河猴

INdO^TCIDs,,)

否北京科兴生物制品有限公司/中

国医学科学院微生物所

COVID-19

灭活疫苗

SARS-C

〇

V-WIV-04AACK

瞬转基因小鼠

INC105 PFU)

否武汉生物制品研究所有限责任公

vaccine

司/中国科学院病毒所

BBIBP-CorV

灭活疫苗

SARS-CoV-2

恒河猴

IT(1()6 TCIDso)

否北京生物制品研究所有限责任公

司

/

中国

CDC

mRNA-1273

mRNA

疫苗

SARS-CoV-2-USA-

恒河猴

IT

和

IN(7.6X

否

美国

Modema

公司/美国国家过

WA1/2020

1()5 PFU)

敏和传染病研究所

BNTl62b2mRNA

疫苗

SARS-CoV-2-USA-

恒河猴

IN

和

IT(2. 1 x

否

德国

BioNTec

公司

/

美国

Pfizer

WA1/2020

1()6 PFU)

公司

/

上海复星医药（集团）股

isolate

份有限公司

AZD1222/

黑猩猩

Ad

载体

SARS-CoV-2-nCoV-

恒河猴

IN (2. 6Xl()6

否

英国

AstraZeneca

公司/牛津大

ChAdOxl

疫苗

WA1/2020

TCIDso)

学

nCoV-19

Ad26 CoV-S

人

Ad

载体疫苗

SARS-CoV-2

恒河猴

IN

和

IT(105

否

美国

Johnson

公司

TCIDso)

NVX-CoV-2373

亚单位疫苗

SARS-COV-2-WA1

AACE2

转基因小鼠

IN(H)5 PFU)

否

美国

Novavax

公司

注：

ADE:

抗体依赖疾病增强效应；

IN:

颅内；

TCID^:

半数组织培养物感染量；

ACE:

血管紧张素转换酶；

PFU:

噬斑形成单位；

IT

:气

管内；

Ad

:腺病毒

表2 COVICM9疫苗ADR率与中和抗体阳转率和GMT

名称类型

ADR

率

/%

阳转率

/%

细胞免疫

GMT

机构

PiCoVacc

灭活疫苗

35

I

期

83.3, n

期 无

65.4

北京科兴生物制品有限公司/中国医

99.2

学科学院微生物所

COVICH9

灭活疫苗

1997.5

有

250

武汉生物制品研究所有限责任公司

/

vaccine

中国科学院病毒所

BBIBP-CorV

灭活疫苗

4299.52

无

250

北京生物制品研究所有限责任公司

/

中国

CDC

mRNA-1273

mRNA

疫苗

一、二级

25

，

未报道有

340

〜

650

美国

Modema

公司/美国国家过敏和

三级

5

传染病研究所

BNTl62b2mRNA

疫苗

50

〜

58,

三

100

有

180

〜

437

德国

BioNTec

公司

/

美国

Pfizer

公司

/

级

4. 4

上海复星医药

(

集团)股份有限公司

AZDl222/ChAdOxl

黑猩猩

Ad

载体

48

〜

83

91

〜

100

有

136

〜

218a

英国

AstraZeneca

公司/牛津大学

nCoV-19

疫苗

Ad26/ Ad5-S

人

Ad

载体疫苗

5

〜

95

100

有

45

俄罗斯

Gamaleya

公司

hAd5-S

人

Ad

载体疫苗

一级

74,

三级

60

有

19

天津康希诺生物股份公司/军事医学

lb

和屮

科学院微生物研究所

Ad26 CoV-S

人

Ad

载体疫苗

一级

77

〜

80, 90

〜

100

有

3

288

〜

488a

美国

Johnson

公司

三级

1

〜

9

NVX-CoV-2373

亚单位疫苗

0

〜

42100

有

3 906

美国

Novavax

公司

注：

ADR:

不良反应；

GMT:

几何平均滴度；

S:

刺突；

Ad:

腺病毒；

*

初免

-

加强；

b

低剂量，高剂量

国际生物制品学杂志2(121年4月第44卷第2期Im J Bidogicals, April 2(121, Vol. 44, No. 2

•

65

•

3. 2保护效力

了迄今为止的最高保护效力（约94%)，制造成本也

疫苗临床研究的效力取决于3个因素:疫苗种

相对较低，但低温储运、接种的成本较高。需进一步

类和质量，接种者免疫应答能力，以及接种者所处的

推动mRNA疫苗技术进步，降低超低温储运的技术

环境，包括现场公共卫生环境、临床研究设计和执行

限制。改善配方研究也会降低较高的不良反应率，

能力及现场流行株的变异情况等。如科兴生物的疫

有利于推广到12岁以下的儿童群体。

苗及国外3款疫苗在南非、在巴西的保护效力较低，

疫苗的制造成本是疫苗可负担性和可及性的重

是否由当地流行的变异株与疫苗原型株的序列不同

大制约因素。不依赖于病毒分离和高等级生物安全

导致还有待研究。表3总结的各种疫苗保护效力置

条件、可在普通中国GMP设施下生产的Ad载体疫

信度还取决于临床in期研究样本量的大小，但都超

苗和重组亚单位疫苗，将具有可及性和可负担性的

过了 WHO制定的>50%的保护效力，且安全性指

优势(表3)。我国5条技术路线的COVIEM9疫苗

标均可被各国药监部门接受[4'8’3435]，效力评估还

已先后进人DI期临床研究，有望在2021年年底完成

要考虑对重症及死亡病例的减少。mRNA疫苗在

初步的目标人群接种，并为其他国家特别是发展中

临床ID期研究中，呈现了最高的保护效力。对各类 国家提供疫苗产品。

疫苗效力的全面科学评估和比较，有待于临床n期

5疫苗研发面临的进_步挑战

研究完成和结果公布。

5. 1效力持久性及NtAb水平与效力关系

4疫苗可及性与可负担性

COVIEM9疫苗的免疫持久性，可以通过动物

如果疫苗只需1次接种、保护效力高、免疫持久

实验及对感染者和疫苗接种者的免疫应答持续监测

性强，将会在疫苗可接受性、可及性和可负担性，以

获得确证。如果与效力高度相关的NtAb水平下

及快速建立免疫屏障方面具有巨大优势，但目前的

降，继续进行加强免疫是否安全，以及与未接种者相

mRNA疫苗、灭活疫苗、Ad5和Ad26-S重组疫苗及

比，接种者暴露于同基因型野生株病毒时，发病率、

S蛋白亚单位疫苗，均采用两次接种的程序。Ad载

重症率和病死率是否降低的问题，都可以参考季节

体疫苗、亚单位疫苗制造成本较低，可及性和可负担

性流感疫苗接种的经验。目前为止，季节性流感灭

性更高。常规的灭活疫苗、Ad载体疫苗和亚单位

活疫苗的使用，有效控制了疾病发生规模和病原体

疫苗技术成熟并可利用现有冷链储运接种系统，相

的传播。疫苗生产株可以及时替换，以保证疫苗的

较于mRNA疫苗可及性更强，适合发展中国家。

保护效力，对高危人群可进行初免和每个流行季加

两款mRNA疫苗在临床n期初步研究中显示

强免疫。

表3不同种类LX)VII>19疫苗的m期临床试验效力、技术指标及价格

类型

年产量

（

M09)/剂

剂次

保护效力

/%

储存温度

/°c

每剂售价/美元

机构

mRNA

疫苗

1

2

95-20

31

美国

Moderna

公司

mRNA

疫苗

2

2

95

-70

14

德国

BioNTech

公司

/

美国

Pfizer

公司

人

Ad

载体疫苗

3

2

62

〜

9()

45

英国AstraZeneca公司/牛津大学

人

Ad

载体疫苗

1292-4

6俄罗斯

Gamaleya

公司

人

Ad

载体疫苗

2

1

66

2

〜

8

9

美国

Johnson

公司

人

Ad

载体疫苗

0. 32

165.72

〜

8

未公布

天津康希诺生物股份公司/军事

医学科学院微生物研究所

灭活疫苗

1

2

79a

4

62

北京生物制品研究所有限责任公

司

/

中国

CDC

灭活疫苗

1

2

50b

、

91c

4

21

北京科兴生物制品有限公司/中

国医学科学院微生物所

灭活疫苗

0. 5

2

72. 5”

4

62

武汉生物制品研究所有限责任公

司/中国科学院病毒所

注：

Ad:

腺病毒阿联酋

in

期临床试验；

1•

巴西

m

期临床试验；。土耳其

in

期临床试验

• 66 •

国际生物制品学杂志2021年4月第44卷第2期Int J Biologicals, April 2()2丨

，

Vol. 44, No. 2

5.2接种人群范围及安全性

尽管3〜18岁（或12岁）人群COVIEM9发病

率、重症率和病死率低，但仍有感染后病毒传播的问

题，因此接种年龄或可降低，需要注意低年龄儿童对

疫苗安全性有更高的要求。新冠病毒感染的特点之

一是免疫功能衰退的高龄患者重症和病死率均非常

高，60或65岁以上人群最需要疫苗保护。这部分人

群的高剂量、多剂次、更长时间间隔疫苗接种的安全

性和有效性，也需要进一步的临床研究。也可考虑通

过对高龄人群的密切接触者接种疫苗，间接保护最具

风险人群。对患有基础病的老年人群接种的安全性、

疫苗的过敏反应和接种禁忌证需要更深人的研究。

5.3不同类型疫苗的联合应用及改进

不同类型疫苗，如mRNA或Ad载体疫苗和灭

活疫苗联合使用，可能降低不良反应率，维持保护效

力。各技术平台上可进一步研发二代疫苗，比如以

减毒株生产灭活疫苗并采用同时增强体液和细胞免

疫的佐剂。提高mRNA疫苗的热稳定性、降低储运

成本、研究新配方和采用新辅料可进一步降低不良

反应率。通过提高疫苗生产的安全性和疫苗效力，

降低不良反应，疫苗的可负担性和可及性可以进一

步提高。

5.4病毒变异株对现有疫苗效力的影响

随着世界各地新冠病毒变异株的发现，已经进

人或完成临床m期研究的疫苗对新突变株、特别是

中和抗原S的突变株的交叉保护效力也引起了高度

关注。尽管冠状病毒中发现了可提高复制保真度的

外核糖核酸酶ORF14,但其S基因有突变现象。英

国 AstraZeneca、美国 Johnson 和 Novavax 公司的

Ad载体和亚单位疫苗在美国、英国和南非进行临

床m期研究时，均发现效力下降[36]。而在南非流行

的病毒为突变株，提示s抗原主要中和位点突变后，

有可能发生免疫逃逸。核酸疫苗、病毒载体疫苗、亚

单位疫苗的研发不依赖于病毒分离培养，可快速针

对免疫逃逸株设计新的候选疫苗，保持疫苗保护效

力。即使是全病毒灭活疫苗，只要病毒在人用疫苗

细胞基质上分离成功，在成熟技术平台上也能高效

快速应对。还可以通过构建新冠病毒感染性

cDNA，利用反向遗传学技术平台快速研发针对性

的候选疫苗，甚至是包含原型株和突变株的2价疫

苗，同样可以快速应对免疫逃逸突变株。

5.5研发设计新一代疫苗的思路

COVIIM9疫苗的研发进展，证明了 mRNA疫

苗设计和制造的高时效性。Ad载体疫苗和亚单位

疫苗也快速进入了临床m期研究。未完成临床前动

物研究的mRNA和DNA疫苗进入临床I期试验，

体现了监管部门风险和获益平衡评估的最高原则。

继1款mRNA疫苗、1款DNA疫苗和1款Ad载

体疫苗之后，我国的3款全病毒灭活疫苗进入临床

研究，这有赖于灭活疫苗生产的成熟技术平台及现

代疫苗制造和质量控制系统的进步。这些灭活疫苗

采用不同毒株，工艺方法、技术指标不同，临床研究

的国家、地区有差别，为疫苗工艺、质量与效力的对

比分析提供了难得的机会。

灭活疫苗的缺点是用野生株病毒生产，对生产人

员和环境风险较高，高生物安全等级下的生产成本较

髙。利用新冠病毒的反向遗传技术平台可对疫苗株

进行快速改造，确保其安全性、免疫原性及对突变株

的保护效力，如改造或敲除毒力位点获得减毒株，可

极大减低安全风险，甚至可在等级较低的生物安全设

施生产，降低生产成本，提高灭活疫苗可负担性。

6结语

由于新冠病毒为动物源的新发病原体，与病毒

感染临床病理学、流行病学、分子生物学、预防与治

疗相关的基础研究需继续加深，各种技术路线下的

候选疫苗临床前及临床研究均有必要开展。针对同

一种病原体的不同类型疫苗的临床研究比较具有重

大科学意义，分析各类疫苗应急能力和临床表现，可

以促进疫苗研发新技术平台的开拓。在疫情严峻急

需大规模接种、建立群体免疫屏障情况下，需要考虑

产能、成本、储运接种等多方面因素，为决策者、市场

和接种者提供各种类疫苗选择。

COVIEM9疫苗研究借鉴了最相似的SAR^

CoV和MERS-CoV疫苗临床前和临床研究，特别

是安全性和有效性研究成果。mRNA疫苗设计汲

取了具有同类I型膜融合蛋白的HIV、流感疫苗的

经验，且考虑到安全性和效力因素，采用S蛋白融合

前构象设计。S蛋白亚单位疫苗采用RBD设计，利

用蛋白本身特性或体外分子钳修饰技术，以二聚体

或三聚体构象设计疫苗,提高免疫原性，避免低水平

NtAb可能导致抗体介导的免疫病理反应。灭活疫

苗和亚单位疫苗尝试采用可同时加强体液和细胞免

疫的新型佐剂。灭活疫苗注重工艺改善，加强质量

控制手段。流感病毒载体-RBD重组疫苗尝试黏膜

给药途径，通过刺激黏膜免疫应答提高保护效力，应

对呼吸道途径感染[37]。接种者暴露于野生株病毒

国际生物制品学杂志2021年4月第44卷第2期Im J BiologicaLs，April 2021，Vol. 44, No. 2

•

67

•

攻击时的安全性及免疫后保护效力的持久性，还需

要更长的时间做进一步评估。

鉴于covn>i9疫情的严峻性和其他上市疫苗

的经验，WHO制定了 COVII>19疫苗的基本评估

标准[38]:最理想的疫苗可以抗病毒感染，但能够预

防疾病即可;疫苗保护效力越高越好，但达到50%

即可上市。随着疫苗临床in期研究结果的发表，可

全面科学地评估各类疫苗的总保护效力、对重症及

死亡病例的保护效力、对高风险老年组的保护效力

及接种后1或2年以上的保护效力。

疫苗临床研究结果公布的及时性、公开性和透

明性，有利于普及疫苗接种、疾病预防知识，提高公

众接种意愿，实现快速大规模接种，迅速建立以疫苗

普遍接种及自然感染为基础的群体免疫屏障，达到

疫情可控可防，降低感染风险和危害，及早实现经济

复苏和恢复正常生产、生活秩序。各类疫苗的不良

反应率、保护效力决定了市场的接受度和人群的接

种意愿。随着主要类型疫苗的完整临床ID期研究进

展计划及结果的公布，到2021年底，安全性、免疫持

久性和保护效力的评估将会更全面、更科学。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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收稿日期

:2021-02-19)

本文标签： 疫苗研究临床病毒