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2024年5月16日发(作者：)
广
"#$
2021
年
3
月第
43
卷第
6
期
757
综述
尼达尼布
在纤维化疾病中的研究进展
！
韦鹏
1
周磊
2
黎雨
3
李殷康
3
覃财成
3
柳广南
3
(
1
广西医科大学第八附属医院暨贵港市人民医院呼吸与危重症科
，
贵
港市
537100
,
电子邮箱
:
weipenggy@
163-
com
;
2
湖南省胸科医院内镜中心
,
长
沙
市
410013
；
3
广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症科
,
南宁市
530007
)
【
提
要
】
纤维化疾病是多种因素刺激所导致的慢性纤维增生性疾病
，
其发病机制尚未完全明确
，
发病率
、
致残率及病死率较高
，
而且目前有效的治疗方法有限
,
严重威胁患者的生命健康
。
尼达尼布是一种多重酪氨酸
激酶抑制剂
，
在多种器官中具有抗纤维化作用
,
其作为新型的抗纤维化药物已在多个国家批准用于治疗特发性
肺纤维化
。
本文就尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展
做
一综述
$
【
关键词
】
纤维化疾病
；
尼达尼布
；
特发性肺纤维化
；
酪氨酸激酶;成纤维细胞;综述
【
中图分类号
】
R563
；
R575.2
；
R453
【
文献标识码】
A
【
文章编号
】
0253
-
4304
(
2021
)
06
-
0757
-
04
DOI
：
10.11675/j.
Rsn.
0253-4304.2021.06.
25
纤维化疾病是由多种因素刺激而引起的慢性增
生性疾病,以成纤维化细胞过度增殖和胶原蛋白等细
FGFR
)
、
血管内皮生长因子受体
(
vascular
endothelial
growth
factor
receptor
&
VEGFR
)在内的
TKR
,
以及非酪
胞外基质沉积为病理特点
［
1
］
o
目前纤维化疾病的发
氨酸激酶的
Src
家族
［
8-
9
］
，
在多种器官中均具有良好
疾病中的研究进展进行综述
。
病机制尚未完全明确
，
人们对该类疾病的认识还存在
不足
。纤维化反应可引起多系统疾病,如系统性硬化
的抗纤维化作用
。
本文就近年来尼达尼布在纤维化
症等
，
也可影响单个器官
，
如肺
、
肝
、
肾
、
心脏
、
膀胱纤
维化等
，
人体任何一个器官都可能受到纤维化反应的
影响
［
2
］
。
纤维化是许多慢性疾病的关键阶段
，
可导
1
尼达尼布治疗肺纤维化
肺纤维化是以成纤维细胞异常增殖和细胞外基
末期肺疾病
［
10
］
0
有研究表明
，
尼达尼布可抑制
FGF
致患者器官功能衰竭
，
甚至死亡
。
有研究显示
，
发达
质沉积并伴炎症损伤
、
组织结构破坏为特征的一类终
国家近
45%
的死亡可归因于慢性纤维增生性疾
病⑶
。
抗纤维化治疗依赖于人体内的促纤维化机制及
疾病的特异性⑷
。
纤维化最重要的机制是肌成纤维
和
VEGF
在肺纤维化患者原代人肺成纤维细胞中的
促纤维化作用
，
并减少
TGF-P
诱导的胶原沉积
［
11
］
°
Kim
等
［
12
］
研究发现
，
使用尼达尼布干预的肺纤维化
TNF-
e
和
CC
趋化因子配体
2
［
chemokine
(
C-P
motif
)
细胞的活化
,其可导致细胞外基质成分过度和持续的
产生,这是瘢痕形成的基础
［
5
］
o
目前研究认为转化
生长因子
(
Viwfoaiing
growth
factor
,
TGF
)
亚
、
血小板
衍
生生
长因
子
(
plate/t-derived
growth
factor
&
PDGF
)、
小鼠模型血液中的白细胞介素
(
interleukin
&
IC
)
-1
$
、
ligand
2
,
CCL2
］
水平较采用聚六亚甲基孤磷酸酯诱
导的肺纤维化小鼠模型显著降低
，
支气管肺泡灌洗液
表皮生长因子
、
成纤维细胞生长因子
(
fibroblast
中总细胞和炎性细胞的数量也明显减少
，
同时尼达尼
growth
factor
,
FGF
)
、
血管内皮生长因子
(
vascular
endothelial
growth
factor
,
VEGF)
在纤维化疾病进程中
布可以明显减轻小鼠肺部组织纤维化的病理学表
现
*
12
］
。
均起着重要作用
［
2
"
3,6
"
7
］
。
尼达尼布
(
Nintedanib
)
是
一种强效的多重酪氨酸激酶受体
(
tyrosine
kinase
IPF
)
发性
化(
idiopaehicpuemonaeyeibeosis
,
部
化疾病
最
、
最
重
类型,
receptor
,
TKR
)
抑制剂
，
可抑制涉及纤维化发病机制
的多种信号传导受体&包括血小板衍生生长因子受体
种来源不明的慢性
、
进行性和不可逆性疾病
，
其特征是
正常的肺泡组织遭到破坏
，
被改变的细胞外基质所取
(
peaeeeee-deeieed
geoweh
eaceoeeecepeoe
,
PDGFR
)
、
生
长
子
(
eibeobeasegeoweh
eaceoeeecepeoe
,
代
,
导致市通气减少,气体交换受阻
，
肺功能不可逆性下
降
，
最终导致患者呼吸衰竭甚至死亡
，
其病程及
“
床表
▲
基金项目
：
广西
贵港
市科学研究与技术开发
计
划
(
贵
科攻
1803006
)
作者简介:韦鹏
(
1987
~
),男
，
博士
，主治医师
，
研究方向：呼吸介入学
。
通信作者:柳广
南
(
1963
-
)
，
男
，
博士
，
主任医师
，
研究方向
：
呼吸介入学
，
电子邮箱:
/uguangnan63@
163.
com.
758
现不具有特异性
，
一经诊断
，
中位生存期仅为
2
-4
Guangxi
Medcal
Jounial,Mar.
2021
,
Jl.
43
,No.
6
%
平滑肌肌动蛋白
（
%-
smooth
muscle
actin
，
a-SMA
）
、
年
［
13
］
。
尼达尼布被证实能有效改善
IPF
患者的肺功能
,
PDGFR
和
TIMP1
的表达*
21
+。
此外
，
尼达尼布可以抑
降低
UF
患者急性发作的频率
，
提高患者的生活质
量
［
14
'
15
］
。
一项关于尼达尼布治疗
IPF
患者疗效的'期临
制
TGF-J1
刺激的整合素
%
5
（
integCb
%
5
，
ITGA5
）
在
床试验
（
TOMORROW
试验
）
结果显示
，
口服尼达尼布
肝脏成纤维细胞中的表达
，
并减弱成纤维细胞的活
性
［
22
］
。
综上
，
尼达尼布能抑制肝纤维化模型小鼠肝
生
，
减
蛋
积
，
肝纤维化的潜在治疗药物
。
（
150
mg/
次
、
2
次
/d
）
患者的用力肺活量下降速度较采用
脏中成纤维细胞和
HSC
的活化
，
以及肝内炎症和血
安慰剂治疗的对照组明显减缓
，
急性恶化的发生率也显
著降低
，
生活质量明显改善
［
15
］
o
为了进一步证实尼达尼
布
布治疗
UF
的效果
，
研究人员进行了
INPULSIS
试验
，
其
中包括
2
项为期
52
周的双盲
、
随机
、
安慰剂对照的
（
期
3
尼达尼布治疗肾纤维化
临床试验
（
INPULSIS-1
和
INPULSIST
）
*
1
"
］
，
这
2
项
（
期试
验共纳入来自
24
个国家的
1
066
名
IPF
患者
，
其结果显
示
，
口服尼达尼布
（
150
mg
次
、
2
次
/d
）
能明显缓解
IPF
患者的用力肺活量年下降率
，
与
TOMORROW
试验*
15
+
结
果一致。
止矽卜
，
有研究发现尼达尼布治疗
UF
的有效性
与患者年龄
、性别、
种族无关
*
16
+
。
在
INPULSIS试验完成
后
，
尼达尼布在美虱欧洲和日本被批准用于
IPF
患者的
治疗
，
且因其优秀的抗纤维化性及安全性
，
尼达尼布在
多个指南中被建议用于治疗
UF
*
17
］
o
2
尼达尼布治疗肝纤维化
肝纤维化是一种慢性
、
进行性疾病
，
是由肝炎病
毒感染
、
滥用酒精
、
自身免疫失衡或肝功能障碍为主
引起的代谢综合征
，
其发病率及病死率均较高
［
18
］
o
肝纤维化的特征是肝细胞损伤和炎性细胞浸润
，
导致
细胞外基质的异常积累和广泛的组织重塑
［
19
］
o
活化
的肝星状细胞
（
hepatic
stellate
cell
，HSC
）
是参与肝纤
维化发生和发展的主要效应细胞
［
20
］
o
在正常肝脏
中
，
静息
HSC
将维生素
A
储存在脂滴中
，
但是肝损伤
时,受损的肝细胞和炎性细胞会释放生长因子和促纤
维化细胞因子
，
使
HSC
增殖
、
活化
，
诱导产生肌纤维
母细胞和大量的细胞外基质
，
包括
I
型胶原蛋白
［
20
］
o
OzCk
Akcora
等
［
21
］
研究发现,与正常对照组小鼠相
比,肝纤维化模型小鼠血液中的
VEGFR
、
FGFR
和
PDGFR
水平升高
，
而使用尼达尼布
（
5
mg/kg
）
腹膜内
治
肝
化模型
VEG_
、
PDG_
和
FGF
水平明显下降
；
同时
，
经尼达尼布干预后的肝
纤维化模型小鼠体内金属蛋白酶组织抑制剂
1
（
tissue
inhibitor
of
metal
/
poteinase
1
，
TIMP1
）
、
I
型胶原蛋
白
、
纤连蛋白和结蛋白
（
HSC
活化标记物
）
的表达水
平也明显降低
。
研究发现
，
尼达尼布可通过抑制
Notch
信号传导途径来抑制急性肝损伤模型中的血管
生成
［
21
］
，
尼达尼布还可以抑制
3T3
成纤维细胞和原
代人
HSC
中由
PDGF
和
TGF
氨诱导的胶原蛋白
I
、
肾纤维化由反复的肾损伤引发
，是肾脏在受到如
感染
、
创伤
、
高血糖
、
循环障碍等多致病因素影响下的
一种病理生理学改变
，其特征主要是肾间质成纤维细
胞的活化
、
增殖
，
以及细胞外基质沉积
［
23
］
o
研究表
明
，
多个细胞因子
（
TGF
氨
1
、
PDGF
、
FGF
、
VEGF
等
）
和
So
家族激酶在肾纤维化的发病机制中起着关键作
用
［
9
,
24
］
'
其中
，
FGFR1
和
FGFR2
参与肾间质纤维化,
调节肾小管上皮细胞和间质细胞转化为成纤维细
胞*
25
+
。
PDGFR-J
参与肾脏多种病理生理过程
，
包括
增殖和
、
基
积和促炎
子
节*
26
+
。
VEGF
的持续刺激可加剧肾脏疾病的进
展
［
27
］
o
最近的一项研究表明
，
采用
50
mg/kg
尼达尼
布干预的肾纤维化模型小鼠的肾脏损伤程度较模型
组更小
，
纤维化程度更低，
且肾脏中的
％
SMA
、
I
型
胶原蛋白和纤连蛋白的表达水平明显降低;此外
，尼
达尼布还可以抑制
TGF-J1
或
PDGF
诱导的肾成纤维
细胞的活化和细胞外基质蛋白的表达
［
28
］
o
既往研究
也表明
，
尼达尼布干预可以降低肾纤维化模型小鼠肾
脏中
％
SMA
、
I
型胶原和纤连蛋白的表达
，
不仅能阻
止细胞外基质的沉积
，
还使细胞外基质降低至正常水
平
［
29
］
O
这表明尼达尼布除了能延缓肾纤维化的进展
外
，
还能够逆转已建立的肾纤维化
。
尼达尼布不仅可
以减少单侧输尿管梗阻损伤引起的巨噬细胞浸润和
促炎细胞因子
（
包括
TNF
干
、
IT-
6
和
IL-10
等
）
的产
生
,
阻止
TKR
下游蛋白的磷酸化
，
还能阻断单侧输尿
管梗阻损伤诱导的
So
家族激酶（
So
、
Lyn
和
Lek
等
）
的激活
［
28
］
O
综上
，
尼达尼布可以通过阻断
TKR
、
So
家族激酶和
TGF-C
的激活以及参与肾纤维发生的相
关下游信号通路来防治肾纤维化
。
4
尼达尼布治
疗
系统
性
硬化症
系统性硬化症是一种不明原因的,可累及皮肤和
各种内脏的慢性纤维化结缔组织病
,
以成纤维细胞的
持续活化为病理特征
,
导致细胞外基质过度释放和沉
广
"#$
2021
年
3
月第
43
卷第
6
期
积
[
30
]
。
系统性硬化症患者血液中
TGF-P
和
PDGF
的
表达水平普遍上调,成纤维细胞异常活化
[
31
]
o
研究
发现
，尼达尼布能抑制系统性硬化症患者肌成纤维细
[
7
]
759
BeyeeC
,
nekinasesignaeingin
eibeoeic
disoedees
：
eeanseaeion
oebasiceeseaech
eohuman
disease
[
J
]
.
Biochim
BiophysAcea
,
2013
,
1832
(
7
)
：
897
-904.
[
8
]
胞的增殖
、
迁移和分化
，
同时减少胶原蛋白的释
放
[
29
]
'
研究表明
，
皮肤纤维化小鼠模型表现为皮肤
增厚
、
肌成纤维细胞分化和胶原沉积,而采用尼达尼
Chidhi/
NI
,
Roth
GJ
,
Hildera
F
,
et
ad
Inhibition
l
PDGF
,
VEGFand
FGFsigna
e
inga
e
nuaeeseibeosis
[
J
]
.
Eur
RespR
J
,
2007
,
29
(
5
)
：
976
-985.
[9
]
Liu
F
,
Zhuany
S.
Role
of
receptor
tyrosine
kinase
signaling
in
eMnaeeibeosis
[
J
]
.IneJMoeSci
,
2016
,
17
(
5
)
：
972.
布
(
50
m/kg
、
2
次
/d
)
灌胃后
，
皮肤纤维化模型小鼠
的皮肤厚度明显变薄
，
肌成纤维细胞计数及轻脯氨酸
含量明显减少
[
29
]
o
Fos
相关的抗原甲转基因
(
Fra2
转基因
)
模型小鼠主要表现为皮肤
、
心脏纤维化
[
32
]
o
[
10
]
Raghu
ehicpuemonaeyeibeosis
：
shieeingehMconcMpe
eoi
e
eMesibe
puemonaeyeibeosisoemanyMneieis
[
J
]
.LancMe
RMspi
eMMd
,
2019
,
7
(
11
)
：
926
-929.
Huang
等*
32
+
研究发现
，
尼达尼布能减轻
Fra2
转基因
模型小鼠的肺
、
皮肤和心肌的纤维化,并阻断肌成纤
维细胞的分化
。
同时
，尼达尼布还可以抑制肺动脉高
压伴肺血管平滑肌细胞的增殖,防止血管壁增厚和肺
动脉腔阻塞
，
减少微血管内皮细胞凋亡所导致的微血
管病变[
32
]
'
5
小
结
组织纤维化过程通常以成纤维细胞活化和增殖
、
炎症细胞浸润和广泛的组织重塑为病理特征
，
目前已
有大量研究证实酪氨酸激酶和
Sa
家族激酶在组织
纤维化中具有重要作用
。
尼达尼布是一种多重酪氨
酸激酶抑制剂
，
能有效抑制涉及纤维化的多个
TKR
及
Sa
家族激酶受体
。
多项体外试验
、
动物试验和临
床试验的研究结果均提示尼达尼布能不同程度地预
防和
组
化,
而
布
家
批准用于治疗
IPF
,
有望成为更多纤维化疾病的潜在
治疗药物。
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(收稿日期
：
2020
甲
9U4
修回日期
：
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)
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