Toll样受体和树突状细胞免疫激活传感器2011年诺贝尔生理学或医学奖简介

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2024年6月2日发(作者：)

自然杂志

第３３卷第６期

０２５３－９６０８．２０１１．０６．００２

诺贝尔奖简介

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ

ＴｏＵ样受体和树突状细胞：免疫激活传感器

——２０１１年诺贝尔生理学或医学奖简介

陈赛娟①王一煌②

①中国工程院院士，上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所，医学基因组学国家重点实验室，上海２０００２５；②

博士，上海交通大学系统生物医学研究院，上海交通大学医学院附属瑞金医院生物医学研究院，上海２００２４０

关键词Ｔｏｌｌ样受体树突状细胞免疫应答诺贝尔生理学或医学奖

ＴｏｌＩ最早由德国科学家克里斯汀·纽斯兰芙哈（ＣｈｒｉｓｔｉａｎｅＮｎｓｓｌｅｉｎ—Ｖｏｌｈａｒｄ）等于１９８５年发现，其功能为调控

果蝇体节发育。１９９６年法国斯特拉斯堡国立研究中心的朱尔斯·霍夫曼（Ｊｕｌｅｓ

Ｈｏｆｆｍａ肌）发现ＴｏＩｌ基因产物与果

蝇感受病原微生物入侵相关，其激活为进行有效防御所必需；１９９８年美国斯克里普斯研究所布鲁斯·博伊特勒

（Ｂｍｃｅ

Ｂｅｕｔｌｅｒ）发现对细菌致病产物脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰｓ）耐受的小鼠存在一个与果蝇Ｔｏｌｌ基因非常类

似的突变受体基因。并证实这一Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）就是识别ＬＰＳ的受体。这些发现表明哺乳动物

与果蝇的先天性免疫激活采用类似的分子。他们两位也因发现了激活先天性免疫应答反应的传感器而分享２０１１年

诺贝尔生理学或医学奖一半的奖金，另一半奖金由美国洛克菲勒大学的拉尔夫·斯坦曼（ＲａｌｐｈＳｔｅｉｎｍａｎ）独享。斯

坦曼于１９７３年发现树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ），并证实其可激活Ｔ细胞，引发获得性免疫应答。进一步研究

表明树突状细胞可感受由先天性免疫应答产生的信号并控制Ｔ细胞的激活。使免疫系统只对致病微生物产生应答从

而避免对自身内源分子进行攻击。这些发现使我们对免疫系统的激活和调控机制有了深入的了解。有助于开发全新

的疾病预防和治疗手段。

２０１１年１０月３日瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布将诺

贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家布鲁斯·博伊

特勒、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼和加拿大科学家拉

尔夫·斯坦曼，以表彰他们“发现了免疫激活的关键性

原理，彻底改变了我们对免疫系统的认识。”博伊特勒和

霍夫曼因与先天性免疫相关的发现分享一半奖金，斯坦

曼因发现树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，Ｄｃｓ）及其在获得

性免疫中的功能，被授予另一半奖金。

Ｔｏｌｌ样受体的研究一直是激烈竞争的免疫学前沿

领域，尽管无人质疑博伊特勒和霍夫曼的发现，在免疫

世前他共试用了３种树突状细胞疗法。斯坦曼能与这

一高致死率的癌症抗争并存活４年，本身就是一个奇

迹，显示了树突状细胞在癌症治疗方面的巨大潜力。

斯坦曼的工作与其他两位获奖者的发现有着紧密

的内在联系。Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）是树突状细胞和其他

一些细胞识别病原微生物特征的传感器，能够与病毒

ＤＮＡ或细菌细胞壁成分（如ＬＰＳ）等结合，激活免疫系

统的第一道防线，即先天性免疫应答，引起炎症。这一

过程涉及中性粒细胞等免疫细胞。由ＴＬＲｓ途径产生

的先天性免疫信号经由树突状细胞继而引发以Ｔ和Ｂ

淋巴细胞反应为主的获得性免疫应答。

他们３人的发现，揭示了先天性免疫和获得性免疫

的激活机制，为开发新的疾病预防和治疗方法提供了可

学家中仍对这一选择有所争议，认为在这一领域至少有

五六位关键科学家有资格获奖。然而这些声音都被另

一获奖者的离世所湮没［１］。拉尔夫·斯坦曼在９月３０

日因胰腺癌逝世，由于诺贝尔奖规定只授予在世的科学

家，当诺贝尔奖委员会从洛克菲勒大学获知此消息后，

不得不于１０月３日揭晓获奖名单的当天匆忙集会讨论

这一未曾预料的变故，并于当晚发表声明，确认斯坦曼

的获奖资格，同时对其未在去世前得到通知表示遗憾。

斯坦曼于２００７年被诊断患有胰腺癌，他坚信自己

发现的树突状细胞能帮助他重建免疫，战胜癌症。在去

能，不仅可应用于提高现有疫苗的功效，同时为肿瘤疫

苗、艾滋病和自身免疫疾病治疗以及器官移植抗排斥等

药物的研究与开发提供了全新的思路。

１免疫系统的两道防线

人类历史本身就是一部对抗致病微生物的斗争史。

·３１５·

万方数据

ＢｒｉｅｆＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＮｏｂｅｌＰｒｉｚｅ

鼠疫、霍乱、伤寒等疾病的多样性、不可预知性和高致死

率，一直威胁着人类社会。即使在医学高度发达的美国，

抗生素的应用使得传染性疾病已不再成为主要疾病负

担，每年仍然有７５万人死于败血症［２｜。在与疾病的斗争

过程中，我们的机体进化出由先天性和获得性免疫构成

的强大防御系统。免疫系统作用机制最根本的要素是在

于识别自身与病原体或毒素在结构特征上的不同。

１．１先天性免疫系统Ｄ］

先天性免疫是机体的第一道防线，又称为非特异性

免疫系统，在感染发生时提供即时防御，涉及的细胞可

对病原体进行识别并作出反应，属于在进化上较古老的

防御策略，广泛存在于植物、真菌、昆虫和原始多细胞生

物中。脊椎动物先天性免疫系统的主要功能包括通过

产生特异的细胞因子等化学因子将免疫细胞富集到感

染位点，激活补体系统以识别细菌、激活细胞并促进死

细胞或抗体复合物的清除，通过特化的白细胞识别并清

除器官、组织、血和淋巴液中存在的外源物质，通过抗原

呈递过程激活获得性免疫系统，同时也构成阻抑感染性

物质的物理和化学屏障。

炎症是免疫系统对感染等伤害性刺激作出的最初

反应之一，由受损细胞释放的化学因子刺激引起，籍此

构筑阻止感染扩散的物理屏障，并促进病原体清除后受

损组织的修复。急性炎症过程由存在于组织中的免疫

细胞启动，主要为定殖于组织内的巨噬细胞和树突状细

胞（源自多能造血干细胞）等。感染发生时，这些细胞被

激活并释放炎症介质包括肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、高迁移

率族蛋白Ｂ１（ＨＭＧＰＢｌ）和白介素１（ＩＬ－１），从而引起炎

症的临床症状。

先天性免疫系统涉及的大多数细胞都表达由生殖

细胞系基因组编码的识别分子，能够识别宿主本身不具

备同时又为大多数病原体或毒素所共有的分子模式，因

此当遭遇侵袭时能快速行动，构成宿主最初的反应。与

获得性免疫系统不同，先天性免疫系统不能赋予宿主长

期的预防性免疫力。

１．２获得性免疫系统Ｈ］

获得性免疫系统由高度专业化、系统性的一系列免

疫细胞和应答过程构成，可消除或阻止病原体的生长。

获得性或称为“特异性”免疫系统最早见于颌类脊椎动

物，需要由在进化上更早的先天性免疫系统激活。获得

性免疫应答主要依赖于Ｔ和Ｂ淋巴细胞。经由体细胞

基因重排产生完整的Ｔ细胞受体（ＴｃＲ）和抗体（Ｉｇ，Ｂ

细胞抗原受体）基因的方式，使得生殖细胞系基因组中

·３１６·

万方数据

（冼ｉ九ＰｓＰ．，ｏ“，‘挖口Ｚ

ｏ，№ｆ“，ｔ

Ｖ０１．３３Ｎｏ．６

少量的基因单元可以产生数百万种特异的抗原受体，为

宿主识别和清除可能遭遇的各种病原体提供了一个巨

大的武器库。获得性免疫应答使得脊椎动物具有识别

并记忆特定病原体的能力，使机体产生免疫力，当再次

遭遇同种病原体时能产生更快、更强的攻击力。

先天性免疫和获得性免疫为我们构筑了两道抵御

感染的可靠防线，尽管其作用机制有着本质的不同，鼯

者的协同作用是达成完整、有效的免疫反应所必不可少

的。但也正因如此，免疫系统本身也存在潜在的风险。

当免疫应答激活不足或当自身内源分子激活这一系统

时，炎症性疾病就会泛滥。

尽管当代有关人和哺乳动物免疫系统的主要知识

体系早已建立，相关重要发现也曾多次获得诺贝尔奖，

科学家们很早就知道免疫系统具备触发炎症反应

有关传染病发病机理的研究发现，脂多糖（ＬＰＳ）是

时也能激活巨噬细胞，引起炎症反应。ＬＰＳ为革兰氏阴

当一种物质在极低的浓度下也能产生生物学效应，

可以识别细菌组分的受体家族，阐明ＬＰｓ受体将有助于

早在１９６５年ＬＰＳ信号途径的存在就得到ｃ３Ｈ／

１０ｓｃｃｒ也被鉴定［引。将这两种自发突变小鼠杂交产生

的子一代小鼠也对ＬＰｓ完全无应答，而任一种突变小鼠

但在博伊特勒、霍夫曼和斯坦曼的工作之前，对于先天

性免疫系统和获得性免疫系统的激活机制以及两者间

联系的具体节点和机制仍然是个迷。

２砌ｌ样受体与先天性免疫系统的激活

并动员Ｔ细胞和Ｂ细胞进攻入侵病原体的第一道防线，

但对最初如何拉响警报一直都不清楚。

一种很强的内毒素（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ）［５］，在浓度低达１ｐｇ／ｍＬ

性菌的胞壁组分，进一步的研究表明其他一些细菌组分

包括脂肽、肽聚糖部分结构、脂磷壁酸、双链ＲＮＡ、非甲

基化ＤＮＡ片段（含有ＣｐＧ序列的寡核苷酸片段）也具

有类内毒素的生物学效应。

往往都是通过与高亲和力的专一性受体相互作用并与

一个信号放大系统相联系。当ＬＰｓ被鉴定后，科学家就

猜测有“内毒素受体”的存在。考虑到ＬＰＳ和其他许多

细菌组分介导类似的生物学效应，有理由推测存在一个

增进对细菌致病机理的了解。

ＨｅＪ小鼠实验的验证［６Ｉ。这是一种Ｃ３Ｈ小鼠的自发突

变亚系，存在一个之后被命名为Ｚ彤的单位点突变［７－８］，

完全丧失了对ＬＰｓ的应答。这有力地支持了存在单个

ＬＰＳ受体的推测。随后，第二个自发突变小鼠Ｃ５７ＢＬ／

与野生型小鼠杂交的后代都至少存在部分ＬＰＳ敏感性，

自然杂志第３３卷第６期

表明两者的突变为等位基因突变［１０］。鉴定ｆ芦将有助

于阐明ＬＰＳ信号途径，并有可能了解许多具有类似生物

学效应的其它细菌产物的信号途径。因此许多实验室

致力于对ＬＰｓ信号途径的研究，部分专注于Ｚ芦本身，

其他则从不同的角度对这一问题进行研究。

另一方面，对果蝇的发育生物学研究于１９８５年取

得重要进展。德国科学家纽斯兰芙哈等发现一种蛋白

与果蝇的形态发育相关，当缺失这种蛋白，果蝇的外观

变得很“ｔｏｌｌ”，在德文中表示怪诞、古怪的意思，果蝇的

体节排列发生头尾混乱…］。纽斯兰芙哈也因此获得

１９９５年的诺贝尔生理学或医学奖。研究发现，ＴｏＵ蛋白

被蛋白水解级联反应的终产物Ｓｐａｔｚｌｅ所激活，并通过

丝氨酸激酶Ｐｅｌｌｅ信号途径激活ＮＦ＿ＫＢ家族成员Ｄｏ卜

ｓａｌ，促使其下游的发育相关基因表达。但直到１９９６年，

科学家才发现Ｔｏｌｌ蛋白还具有第二种重要功能。

朱尔斯·霍夫曼１９４１年出生于卢森堡，１９６９年在

法国斯特拉斯馕大学获博士学位，在德国马尔堡大学完

成博士后回到斯特拉斯堡，并于１９７０年加入法国国籍，

长期担任斯特拉斯堡法国国立研究中心研究室主任，

２００７至２００８年任法国科学院院长。霍夫曼受其导师皮

埃尔·乔利（ＰｉｅｒｒｅＪｏｌｙ）的影响，对飞蝗（ＬＤｃ“Ｊ纪ｍｆ－

ｇｍｆｏｒ缸）的先天性免疫应答产生浓厚兴趣。他领导的实

验室曾发现预先注射热灭活的细菌可诱导飞蝗对致死

剂量细菌产生保护性的非特异性免疫。鉴于果蝇作为

模式动物的显著优越性，２０世纪９０年代霍夫曼将研究

全部转向果蝇的先天性免疫应答，力图阐明果蝇抗菌肽

基因的表达调控机制。

所有后生动物都以先天性免疫应答作为第一道防

线，其特征是通过由生殖细胞系基因编码的非重排受体

识别病原微生物，并启动包括噬菌作用、蛋白水解级联

反应激活和强效抗菌肽合成的快速效应机制。不同实

验室先后在果蝇中发现可诱导产生共９种不同的抗菌

肽［１２］，并于２０世纪９０年代初期发现抗菌肽基因启动

子中存在类似哺乳动物ＮＦ．ＫＢ／Ｒｅｌ蛋白结合位点的核

苷酸特征序列（ｍｏｔｉｆｓ）［１３。１４。。利用这些序列发生突变

的果蝇报告系进行的研究，发现它们不再具有相关基因

表达的可诱导性。由于在果蝇中发现的Ｄｏｒｓａｌ与哺乳

动物ＮＦ．ＫＢ活化方式的高度相似性，促使霍夫曼研究团

队对调控果蝇背腹性的各种级联基因突变体进行了深

度的免疫相关遗传分析。其中最引人注目的研究结果

是，发现Ｔｏｕ信号途径中的各种功能缺失突变体（除

ｄｏｒｓａｌ外）在遭遇真菌感染时，果蝇的存活率以及抗菌肽

Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ的受激转录水平均受损；且抗菌肽基因受到

涉及免疫缺陷基因（ｉｍｍｕｎｅ

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ

ｇｅｎｅ，ｆ小ｄ）的特

万方数据

诺贝尔奖简介

定途径诱导或由ｆｍｄ和背腹性（ｄｏｒｓｏｖｅｎｔｒａｌ）两个途径

共同激活［１５］。这项工作于１９９６年发表于＆ｆｆ杂志，首

次将Ｔｏｌｌ与免疫应答联系在一起，成为霍夫曼此次获奖

的关键文献。

当时已有研究显示细菌ＬＰＳ可与哺乳动物肝脏产

生的一种血浆蛋白（ＬＰＳ＿ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＢＰ）结合，在

体外能增强单核细胞对ＬＰｓ的敏感性［１６４７｜。与此同

时，研究发现在哺乳动物免疫细胞膜表面的ＣＤｌ４蛋白

能与ＬＰＳ结合。ＣＤｌ４为糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，

具有与类似Ｔｏｌｌ的富亮氨酸重复结构域［１８］：事实上，

ＬＢＰ和ＣＤｌ４应属最先鉴定的具有生物学意义的ＬＰＳ

受体。然而ＬＢＰ和ＣＤｌ４本身都不带有跨膜结构，缺乏

传递胞内信号以激活ＮＦ．ＫＢ的功能。因此，ＬＰｓ是如何

激活ＮＦ．ＫＢ的问题仍未得到回答。

自从果蝇Ｔｏｌｌ蛋白被发现后，不少科学家就试图在

哺乳动物中寻找同源蛋白。这类工作最早的成果是在

１９９１年发现白介素１（ＩＬ一１）受体与果蝇Ｔｏｌｌ蛋白两者

位于细胞质区段的结构域具有同源性［１９］。１９９４年日本

加津佐ＤＮＡ研究所的ＮｏｂｕｏＮｏｍｕｒａ等在人未成熟髓

系细胞株ＫＧ一１中发现一个与果蝇ＴｏＵ高度相似的基

因，这也是在哺乳动物中克隆的第一个ＴＬＲ，此后被命

名为ＴＬＲｌ。在霍夫曼等发现Ｔｏｌｌ与先天性免疫应答

相关的新功能后，更是掀起了一股在哺乳动物中搜寻果

美国耶鲁大学的科学家在人类中克隆了第二个ＴＬＲ

（ＴＬＲ４），转染实验表明ＴＬＲ具有激活ＮＦ．ＫＢ的作

用［２ｏ｜。在博伊特勒揭示ＴＬＲ４为ＬＰＳ信号转导所必需

前，已在哺乳动物基因组中发现了５种ＴＬＲｓ（迄今在人

能并不清楚，只是推测可能行使与果蝇中类似的发育功

能，没有迹象表明存在任何内源或外源性的配体可以激

活ＴＬＲｓ，也没有任何配体存在的证据。

布鲁斯·博伊特勒１９５７年出生于美国芝加哥，

１９８１年获芝加哥大学医学博士，先后在位于纽约的洛克

菲勒大学、达拉斯的德州大学西南医学中心以及加州拉

贺亚的斯克里普斯研究所从事研究工作，其大部分有关

西南医学中心的霍华德休斯医学研究所和内科医学系

宿主防御遗传中心担任教授。博伊特勒根据前人分别

于１９６５年和１９７７年完成的ｃ３Ｈ／ＨｅＪ和Ｃ５７ＢＬ／

１０Ｓｃｃｒ自发突变小鼠实验的观察结果，一直坚信哺乳动

·３１７·

蝇ＴｏＵ样受体（ＴＬＲｓ）并研究其功能的新高潮。１９９７年

类中共发现至少有１０种ＴＬＲｓ，在小鼠中有９种

ＴＬＲｓ），都是通过表达序列标签的方法克隆鉴定，其功

ＴＬＲ的早期研究包括此次获奖的工作都是在德州大学

完成的。最近他又重新加入德州大学西南医学中心的

物细胞中存在细菌ＬＰＳ的受体。他于１９９８年克隆鉴定

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Ｐｒｉｚｅ

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Ｖ０１．３３Ｎｏ．６

了小鼠ｆ卵基因，并首次提供了ＴＬＲ参与免疫应答，为

噬细胞［３

０｜。２０世纪７０年代初，斯坦曼的博士后导师库

恩正在进行当时非常前沿的巨噬细胞是如何使细菌发

生异化的研究，斯坦曼决定对小鼠脾的辅助细胞进行更

深入的观察。在相差光学显微镜下，斯坦曼发现在巨噬

细胞中混杂有一种高度分枝，能游动且富含线粒体的微

宿主识别细菌ＬＰｓ和ＬＰＳ信号转导所必需的实验证

据［２１｜。他们的工作表明，Ｚ声突变小鼠丧失了对ＬＰｓ的

敏感性，注射导致正常小鼠死亡的致死剂量ＬＰＳ时也能

存活，同时证实ｆ卵突变就是ＴＬＲ４功能缺失突变。

ＬＰｓ为革兰氏阴性菌的胞壁成分，在人类中可引起致命量细胞。斯坦曼回忆导师库恩可能是当时研究巨噬细

胞最有经验的人，因此他们很快就意识到这些细胞不同

于任何其它细胞，并根据其形态学特征命名为树突状细

胞。斯坦曼和库恩有关ＤＣｓ形态学［３１］和功能［３２］的研

究结果分别于１９７４年和１９７５年连续发表在《实验医学

杂志》（了境ｅ．，ＤＭｍ口ｆ

的炎症——败血症。博伊特勒为了赢得寻找ＬＰｓ受体

的激烈竞争，曾停下实验室的所有其他课题，集中全力

进行这项工作。用他自己的话说，花了整整５年的时

间，“证明了ＴＬＲ４就是内毒素受体”。这项工作也为他

带来了诺贝尔奖的殊荣。

在博伊特勒等的工作发表后，有关ＴＬＲｓ的新发现

迅速涌现。ＴＬＲｓ多种同源物的存在，使人们有理由相

信不同的ＴＬＲｓ可能识别不同的病原体。日本大阪大

学的免疫学家ｓｈｉｚｕｏＡｋｉｒａ及其同事，利用系统性靶向

敲除小鼠ＴＬＲｓ基因，来研究不同ＴＬＲｓ的特异性，鉴定

了包括ＴＬＲ２［２２］，ＴＬＲ６［２３］和ＴＬＲ９［２４］主要针对的细

菌特异性。同时，他们还发现了ＭｙＤ８８在由不同

ＴＬＲｓ［２４。２６］以及ＩＬ一１和ＩＬ一１８受体［２７］触发的信号介

导过程中发挥必不可少的作用。目前还有一些ＴＬＲｓ

（包括ＴＬＲ７，ＴＬＲ８和ＴＬＲｌ０）的细菌特异性尚不明了，

有待进一步研究。

Ｄ，．＆班ｒｆｍｅｎ尬ｆ

Ｍ副ｆｃｉ，ｌｅ）上。

多年以后，斯坦曼回忆当时的工作情景：“那时探究

免疫应答可用的手段只有能产生原发性抗体应答，被称

为米歇尔一邓顿培养物的小鼠肾细胞悬浮液。当时我们

意识到除了淋巴细胞外，需要被称为辅助细胞（ａｃｃｅｓｓｏ．

ｒｙ

ｃｅｌｌｓ）的其他细胞（来产生免疫应答），同时我们认出

了与众不同的树突状细胞”［３３］……“我们用放射性标记

的胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸掺入法检测ＤＮＡ合成，我

怎么也忘不了第一批数据在液闪计数器中呈现的情景。

我们自己知道只在悬浮液中加入了极少量的Ｄｃｓ来启

动淋巴细胞反应，然而观察到的扩增量真是大的惊人。

也正是在那一刻产生了这些就是Ｔ细胞介导的免疫特

有的启动细胞的想法”［３引。

３树突状细胞与获得性免疫的激活

拉尔夫·斯坦曼于１９４３年出生于加拿大蒙特利

尔，在当地的麦吉尔大学修习生物学与化学。１９６８年于

美国麻省波士顿的哈佛医学院获医学博士学位。自

１９７０年起一直工作于纽约洛克菲勒大学，１９８８年成为

该校免疫学教授。斯坦曼在哈佛医学院学习时就对免

疫学产生兴趣，１９７０年转入洛克菲勒大学在吞噬细胞生

物学先驱库恩（ｚａｎｖｉｌＣｏｈｎ）和赫希（ＪａｍｅｓＨｉｒｓｃｈ）指

导下进行博士后研究，斯坦曼在１９７３年与导师库恩一

起发现了树突状细胞。

早在１９５７年，澳大利亚免疫学家伯内特（Ｆｒａｎｋ

Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ

Ｂｕｒｎｅｔ）就提出了克隆选择理论，断定淋巴

细胞只有在抗原与其受体相匹配时才针对抗原作出自

我扩增的应答［２８｜。但在以后的十多年里，对于抗原是

如何呈递并触发免疫应答的关键问题仍无答案。

１９６６年美国斯克里普斯研究所的米歇尔（Ｒｏｂｅｒｔ

Ｍｉｓｈｅｌｌ）和邓顿（ＲｉｃｈａｒｄＤｕｔｔｏｎ）在小鼠肾细胞悬浮液

中加入羊红血球，首次在体外引发原发性抗体应答［２

９｜。

此后很快有人报道，这一免疫应答需要有一组来自小鼠

脾脏的辅助细胞（ａｃｃｅｓｓｏｒｙｃｅｌｌｓ）参与，其中大部分为巨

·３】８‘

斯坦曼的观点最初引起许多争议，由于ＤＣｓ的数量

太少，有人甚至对其存在的真实性表示怀疑，认为其独

特的细胞形态有可能是人为处理造成的。１９７８年，斯坦

曼及其同事用体外实验证明了ＤＣｓ的功能，显示ＤＣｓ

触发Ｔ细胞介导的免疫应答呈线性剂量效应，其活性比

Ｂ细胞、Ｔ细胞和巨噬细胞至少高１００倍［３引。直到

１９７９年斯坦曼实验室找到了富集高纯度Ｄｃｓ的方法

后，对这一新细胞的功能研究才逐渐开始引起关注。随

后，斯坦曼团队和其他实验室相继发现Ｄｃｓ具有激活Ｔ

细胞毒性和抗体应答的同等活性，并揭示表皮组织中的

朗格汉氏细胞（ＬＣ）为未成熟的Ｄｃｓ，其Ｔ细胞激活能

力可在体外培养过程中增强，成为强免疫刺激因子［３

６｜。

到２０世纪９０年代初期，这一领域的研究开始呈爆炸性

增长。此后大量研究确认了ＤＣｓ为免疫系统主要的抗

原呈递细胞。

近年来，斯坦曼和其他科学家进一步对获得性免疫

系统在遭遇各种物质时，如何识别自身和外源抗原并决

定是否激活的问题进行研究。免疫耐受现象成为ＤＣｓ

生物学的新热点。斯坦曼团队通过比较成熟和未成熟

ＤＣｓ的免疫原性，试图找到癌症的免疫治疗方法。他们

观察到未成熟ＤＣｓ可经诱导产生“调控细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ

万方数据

自然杂志第３３卷第６期

ｃｅｌｌ）”抑制免疫反应，并提出假说，认为体内处于稳态的

ＤＣｓ可根据在呼吸道或消化道等中捕获到的物质诱导

产生调控细胞。此外，斯坦曼团队也开展合作，研究一

种新的称为Ｄｃ．ｓｉｇｎ的受体在Ｄｃｓ介导的艾滋病毒感

染过程中的作用，他认为如果能破译ＨＩＶ抑制宿主免

疫细胞识别能力的机制，将为器官移植找到新的更有效

的抗排斥药物。

４启示与展望

上述３位科学家的获奖可以说实至名归，他们都曾

是莘莘学子中的普通一员，最后成为屈指可数的佼佼

者。他们的成功不仅仅是靠那些外在的优越条件，名

师、名校和一流的工作单位显然不是成功的充分条件，

也很难说是必要条件。然而他们三人在精神层面表现

出的特质具有十分鲜明的共性，那就是敏锐的观察力、

果敢的决断力和执着的行动力。２０世纪９０年代初，分

子遗传学蒸蒸日上，霍夫曼敏锐地把握住了学科方向，

毅然将实验室的研究模型从飞蝗转向了果蝇，并在短时

间内建立起分子遗传学方法和手段，从一个抗菌肽分

离、鉴定的传统免疫学实验室升级为研究抗菌肽基因表

达调控的分子免疫学实验室；ｆ筇自发突变小鼠２０世纪

６０年代中期就已有报道，到２０世纪９０年代，ＬＰｓ受体

研究的竞争几近白热化，博伊特勒敏锐地意识到Ｚ筇是

突破口，毅然中止实验室所有不相关的工作，集中力量

攻坚，最终取得成功，这即使对一个小有成就的ＰＩ

（ＰｒｉｎｃｉｐａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，首席研究者）都很难做到；斯坦

曼发现ＤＣｓ时还在做博士后，Ｔ细胞反应需要辅助细胞

参与也在领域内已有共识，这一重要发现就是在一台普

通的相差显微镜（荷兰科学家ｚｅｒｍｉｋｅ于１９３５年发明）

上完成的，为什么是斯坦曼而不是其他人？仅仅是运气

吗？从斯坦曼的科学生涯可以看出他的认真、执着和忠

诚非常人所及。斯坦曼从１９７０年起到洛克菲勒大学细

胞生理学和免疫学实验室从事博士后研究，然后从助理

教授一直做到教授，一生都在此度过，去世前为该校

Ｈｅｎｒｙ

Ｇ．Ｋｕｎｋｅｌ讲席教授，细胞生理学和免疫学实验

室主任，大学医院的资深医师。他的论文大多发表在该

校出版的《实验医学杂志》上，包括此次获奖的３篇关键

论文中的两篇。斯坦曼从１９７６年起担任该杂志助理编

辑，１９８８年成为编辑直到去世。他坚信“出版是创造性

的人类冒险，同行评议则是我们的专业所表现出的许多

公益特征之一，这个过程本身就是一种富有教育意义的

极大回报”。在发现Ｄｃｓ后，斯坦曼从未离开过这一领

域，从ＤＣｓ的鉴定、分离纯化、体外培养、功能机制研究

万方数据

诺贝尔奖简介

到转化应用，斯坦曼做出了大量开创性的工作，为当今

这一热点领域奠定了重要的基础，但在光环之下，他其

实也做了许多在一般人看来应该由实验员干的平凡和

辛苦的工作。

博伊特勒、霍夫曼和斯坦曼３人的工作揭示了免疫

作用关键节点——自我和非我识别的基本机制，不仅开

创了新的学科生长点，也为疾病预防和治疗、新药开发

打开了新的大门。

目前全球有许多医药公司正在从事基于ＴＬＲｓ的

新药开发，寻找抑制或激活ＴＬＲｓ的分子，用以治疗自

体免疫疾病（如哮喘、狼疮）、癌症以及器官移植的抗排

斥等。目前美国ＦＤＡ批准正在进行的基于ＴＬＲｓ的新

药临床试验至少有３５项。针对各类癌症的ＴＬＲｓ激活

剂至少有１３种，其中４种处于临床前，进入Ｉ，Ⅱ期临床

的分别有４种和５种；针对病毒和细菌感染的候选药物

也至少有１３种，其中１种处于临床前，４种进入Ｉ期临

床，Ⅱ期临床３种（１种已终止），Ⅲ期临床４种（１种已

终止），有１种（咪喹莫特，用于治疗外生殖器疣和浅表

性基底细胞癌）已上市；针对过敏、哮喘和自体免疫疾病

的化合物共有１４种，其中５种处于临床前研究，６种正

在进行Ｉ期临床，２种处于Ⅱ期临床，１种已进入Ⅲ期临

床［３７１。目前已上市的咪喹奠特年销售额已超过１亿美

元，因此ＴＬＲｓ相关药物的商业前景十分广阔。

与ＴＬＲｓ类似，Ｄｃｓ的发现也为免疫相关疾病的治

疗带来了新的希望，尤其在癌症疫苗领域，已发表临床

试验结果的超过１５０项［３

８｜。目前已有一种基于ＤＣｓ的

疫苗于２０１０年４月２９日获美国ＦＤＡ批准上市，为几

经波折的癌症疫苗开发带来了曙光。斯坦曼生前曾表

示：“这一领域才刚刚起步”，仍有许多工作需要完成，如

Ｄｃｓ是如何吞噬物质的？如何产生肽段展示到ＭＨｃ

类别１分子上？为什么会具有这么强的Ｔ细胞刺激活

性？以及它们是如何迁移到淋巴组织中去的？这位大

师的去世无疑是一大损失，并留给后人无尽的遗憾。

（２０１１年１１月¨日收到）

［１］ＴＲＡＶＩｓ

Ｊ．ＮｏｂｅｌＰｒｉｚｅｉｎ

ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ

ｏｒ

ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｉｍｍｕｎｏｌ·

ｏｇｙｐｒｉｚｅ

ｏｖｅｒｓｈａｄｏｗｅｄ

ｂｙｕｎｔｉｍｅｌｙ

ｄｅａｔｈｏｆ

ａｗａｒｄｅｅ［Ｊ］．

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Ｄ

Ｄ．ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅ

ｉｍｍｕｎｅ

ｒｅｓｐｏｎ∞［Ｊ］．Ｊ

Ａｌ—

ｌｅｒｇｙ

Ｃｌｉｎ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１２５（２

ＳｕｐｐＩ

２）：Ｓ３－Ｓ２３．

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ｃ

Ｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ

ｏｆ

ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ［Ｊ］．Ａ－ｎｎｕ

ＲｅｖＢｉｏ—

ｃｈｅｍ，１９９０，５９：１２９．１７０．

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Ｇ．ｗＥＩｓｓ

Ｄ

ｗ．Ｈｉｇｈ

ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ

ｏｆｓｔｒａｉｎ

ｍｉｃｅ

ｔｏ

ｅｎｄｏｔｏ】【ｉｎａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｉｎ—ｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌ

ｍｉｘｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｊ

·３１９·

ＢｒｉｅｆＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＮｏｂｅｌ

Ｐｒｉｚｅ

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６５，９０（３）：６９６·７０３．

［７］ｗＡＴｓｏＮ

Ｊ，ＲＩＢＬＥＴ

Ｒ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｎｔｒｏｌｏｆ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

ｔｏ

ｂａｃ—

ｔｅｒｉａｌ

ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ

ｉｎｍｉｃｅ．Ｉ．ＥＶｉｄｅｎｃｅｆｏｒ

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ｇｅｎｅ

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ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ

ａｎｄ

ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ

ｒｅｓｐｏｎｅｓ

ｔｏ

ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ，１９７４，１４０（５）：１１４７－

１１６１．

［８］ｗＡＴｓｏＮ

Ｊ，ＲＩＢＬＥＴ

Ｒ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｎｔｒｏｌｏｆ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

ｔｏ

ｂａｃ．

ｔｅｒｉａｌ

Ｉｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ

ｉｎｍｉｃｅ．ＩＩ．Ａ

ｇｅｎｅ

ｔｈａｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ

ｍｅｍｂｒａｎｅ

ｃｏｎｌＤ０ｎｅｎｔ

ｉｎｖＯｌｖｅｄ

ｉｎｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｂＯｎｅｍａｒ—

ｒｏｗ·ｄｅｒｉｖｅｄ

ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｂｙ

Ｉｉｐｉｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｉｍｍｕ·

ｎｏｌ。１９７５，１１４（５）：１４６２—１４６８．

ｒ９］ｃｏｕＴＩＮＨｏ

Ａ，ＦｏＲＮＩＬ，ＭＥＬＣＨＥＲＳ

Ｆ．ｗＡＴＡＮＡＢＥ

Ｔ．

Ｇｅｎｅｔｉｃｄｅｆｅｃｔｉｎ

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ｔｏ

ｔｈｅＢｃｅｌｌ

ｍｉｔｏｇｅｎｌｉｐｏｐｏ—

ｌｖｓａｃｃｈａｒｉｄｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ

ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９７７，７（５）：３２５．３２８．

［１０］ｃｏｕＴＩＮＨｏ

Ａ，ＦｏＲＮＩ

Ｌ，ｗＡＴＡＮＡＢＥ

Ｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｎｄ

ｆｕｎｃｔｉｏｎａＩｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ０ｆ

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ｍｕｒｉｎｅＢ

ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ

Ｊ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９７８，８（１）：６３—６７．

［１１］ＡＮＤＥＲｓｏＮ

ＫＶ，ＢｏＫＬＡＬ，ＮｕｓｓＬＥＩＮ－ＶｏＬＨＡＲＤＣ．

Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｄｏｒｓａｌ－Ｖｅｎｔｒａｌ

ｐｏｌａｒ主ｔｙ

ｉｎｔｈｅ

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ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ

ｐｏｌａｒｉｔｙｂｙ

ｔｈｅＴｏｎ

ｇｅｎｅ

ｐｒｏｄｕｃｔ［Ｊ］．

Ｃｅｌｌ，１９８５，４２（３）：７９１－７９８．

［１２］ＢｕＬＥＴ

Ｐ，ＨＥＴＲｕ

ｃ。ＤＩＭＡＲｃＯ

Ｊ

Ｌ，ＨｏＦＦＭＡＮＮ

Ｄ．

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ

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ｉｎｓｅｃｔｓ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ

ａｎｄ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．

ＤｅＶ

Ｃｏｍｐ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，２３（４－５）：３２９·３４４．

［１３］ＲＥＩｃＨＨＡＲＴ

Ｊ

Ｍ，ＭＥＩｓＴＥＲ

Ｍ，ＤＩＭＡＲｃＱ

ＪＬ，ｅｔａ１．Ｉｎ．

ｓｅｃｔ

ｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ

ａｎｄｉｎｄｕｃｉｂｌｅ

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Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ

ｄｉｐｔｅｒｉｃｉｎｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．ＥＭＢｏ

Ｊ，１９９２，１１（４）：

１４６９—１４７７．

［１４］ＥＮＧｓＴＲｏＭ

Ｙ，ＫＡＤＡＬＡＹＩＬＬ，ｓｕＮｓｃ，ｅｔ

ａ１．Ｋａｐｐａ

Ｂ．

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ｇｅｎｅｓ

ｉｎＤｒｏ—

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Ｂｉｏｌ，１９９３，２３２（２）：３２７·３３３．

［１５］ＬＥＭＡＩＴＲＥ

Ｂ，ＮＩｃｏＬＡｓ

Ｅ。ＭＩｃＨＡｕＴ

Ｌ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｄｏ卜

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ｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｆｕｎｇａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｉｎ

Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ

ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ｃｅｕ，

１９９６，８６（６）：９７３－９８３．

［１６］ＴｏＢＩＡｓ

Ｐ

ｓ，ｓｏＬＤＡｕＫ，ｕＬＥＶＩＴｃＨ

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ＬＪｊ．Ｊ

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Ｍｅｄ，１９８６，１６４（３）：７７７－７９３．

［１７］ｓｃＨｕＭＡＮＮ

Ｒ

Ｒ，ＬＥｏＮＧｓＲ，ＦＬＡＧＧｓ

Ｇ

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ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ

［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，ｔ９９０，２４９（４９７５）：１４２９．１４３１．

［１８］ｗＲｌＧＨＴ

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［１９］ＧＡＹ

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Ｊ．Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ

ＴｏｌｌａｎｄＩＬ．１

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５１（６３２５）：３５５．３５６．

［２０］ＭＥＤｚＨＩＴｏｖ

Ｒ，ＰＲＥＳＴｏＮ．ＨｕＲＬＢＵＲＴ

Ｐ．ＪＡＮＥＷＡＹ

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Ａ，Ｊｒ．Ａ

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ａｄａｐｔｉｖｅ

ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７。３８８

（６６４０）：３９４－３９７．

［２１］ＰＯＬＴｏＲＡＫ

Ａ，ＨＥ

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ａ１．ＤｅｆｅｃｔｉｖｅＬＰｓ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｉｎ

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ａｎｄ

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ｍｉｃｅ：ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ

Ｔｌｒ４

ｇｅｎｅ［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２（５３９６）：２０８５—２０８８．

［２２］ＴＡＫＥｕｃＨＩ

ｏ，ＨｏｓＨＩＮｏ

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Ｔ。ｅｔａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

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ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ

ｏｆ

ｇｒａｍ—ｎｅｇａｔｉＶｅ

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ｂａｃｔｅｒｉａｌ

ｃｅ儿ｗａｌｌ

ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ［Ｊ］．

Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，

１９９９，１１（４）：４４３－４５１．

［２３］ＴＡＫＥｕｃＨＩ

ｏ，ＫＡＷＡＩ

Ｔ，ＭｕＨＬＲＡＤＴ

ＰＦ，ｅｔａ１．Ｄｉｓ一

·３２０·

万方数据

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Ｖ０１．３３

Ｎｏ．６

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ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙ

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ｒｅｃｅｐｔｏｒ

６

［Ｊ］．Ｉｎｔ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１，１３（７）：９３３．９４０．

［２４］ＨＥＭＭＩ

Ｈ，ＴＡＫＥｕｃＨＩ

ｏ．ＫＡｗＡＩ

Ｔ。ｅｔａ１．ＡＴｏｌｌ．１ｉｋｅ

ｃｅｐｔｏｒｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ

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Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０８

（６８１３）：７４０·７４５．

［２５］ＫＡＷＡＩ

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ｏ．ｏＧＡｗＡ

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ａ１．Ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ－

ｏｆ

ＭｙＤ８８一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ

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ｔｏ

ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ［Ｊ］．

Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，

１９９９，１１（１）：１１５－１２２．

２６】ＨＥＭＭＩ

Ｈ，ＫＡＩＳＨｏＴ，ＴＡＫＥＵＣＨＩｏ，ｅｔａ１．Ｓｍａｌｌ

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ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｎａｔ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２，３（２）：

１９６．２００．

［２７］ＡＤＡＣＨｌ

ｏ，ＫＡｗＡｌ

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ｍｅｄｉａｔｅｄ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９８，９（１）：１４３．１５０．

［２８］ＢｕＲＮＥＴ

Ｆ．Ａｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆ

Ｊｅｒｎｅ售ｔｈｅｏｒｙ

ｏｆ

ａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏ－

ｄｕｃｔｉｏｎ

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ｔｈｅ

ｃｏｎｃｅｐｔ

ｏｆｃｌｏｎａｌ

ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｕｓｔｒ

Ｊ

ｓｃｉ，

１９５７，２０：６７－６９．

［２９］ＭｌｓＨＥＬＬ

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ｏｆｎｏｒｍａｌ

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ｃｅｌｌ

ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ

ｉｎ

ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６６，１５３

（７３９）：１００４－１００６．

［３０］ＭｏｓＩＥＲ

ＤＥ．Ａ

ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ

ｆｏｒｔｗｏｃｅｌｌ

ｔｙｐｅｓ

ｆｏｒ

ａｎｔｉｂｏｄｙ

ｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎ

ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６７，１５８（８０８）：１５７３－１５７５．

［３１］ｓＴＥＩＮＭＡＮ

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Ｍ，ｃｏＨＮ

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ｔｙｐｅ

ｉｎ

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０ｆ

ｍｉｃｅ．Ｉ．Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，

ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ，ｔｉｓｓｕｅ

ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ，１９７３，１３７

（５）：１１４２—１１６

２．

［３２］ｓＴＥＩＮＭＡＮ

Ｒ

Ｍ，ｃｏＨＮ

ｚＡ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｃｅＵ

ｔｙｐｅ

ｉｎ

ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙｍｐｈｏｉｄＯｒｇａｎｓ

ｏｆｍｉｃｅ．ＩＩ．ＦｕｎｃｔｉＯｎａｌ

ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ

ｉｎ

Ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ·１９７４，１３９（２）：３８０－３９７．

［３３］ＢＩＲＭＩＮＧＨＡＭ

Ｋ．Ｒａｌｐｈ

ｓｔｅｉｎｍａｎ［Ｊ］．Ｎａｔ

Ｍｅｄ，２００１，７

（１０）：１０７８．

［３４］ＫＡＴｓＮＥＬｓｏＮ

Ａ．Ｋｉｃｋｉｎｇ

ｏｆｆ

ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｔｈｅ

ｄｉｓ－

ｃｏｖｅｒｙ

ｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ，２００６。２０３（７）：１６２２．

［３５］ｓＴＥＩＮＭＡＮ

Ｒ

Ｍ，ｗＩＴＭＥＲＭ

Ｄ．Ｌｙｍｐｈｏｉｄ

ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ

ａｒｅ

ｐｏｔｅｎｔ

ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｃ

ｐｒｉｍａｆｙ

ｍｉｘｅｄ

ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ

ｒｅａｃｔｉｏｎ

ｉｎ

ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ

ＮａｔｌＡｃａｄｓｃｉｕｓＡ．１９７８，７５（１０）：５１３２．

５１３６．

［３６］ｓｃＨｕＬＥＲ

Ｇ，ｓＴＥＩＮＭＡＮ

Ｒ

Ｍ．Ｍｕｒｉｎｅ

ｅｐｉｄｅｒｍａｌＬａｎｇｅｒ—

ｈａｎｓｃｅｌｌｓｍａｔｕｒｅｉｎｔｏ

ｐｏｔｅｎｔｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ

ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ

ｃｅｌｌｓｉｎ

ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ，１９８５，１６１（３）：５２６·５４６．

［３７］ＨＥＮＮＥｓｓＹ

ＥＪ，ＰＡＲＫＥＲＡＥ，０ｒＮＥＩＬＬＬ

Ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ

Ｔｏｕ－ｌｉｋｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？

［Ｊ］．

ＮａｔＲｅＶ

Ｄｒｕｇ

Ｄｉｓｃｏｖ，２０１０，９（４）：２９３．３０７．

［３８］ＢＡＬＬＥｓＴＲＥＲｏ

Ａ，ＢｏＹ

Ｄ．ＭｏＲＡＮ

Ｅ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｏ－

ｔｈｅｒａｐｙ

ｗｉｔｈｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｕｓｆｏｒ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｄｖ

Ｄｒｕｇ

ＤｅＩｉｖ

Ｒｅｖ，２００８，６０（２）：１７３—１８３．

Ｔｏｌｌ

Ｌｉｋｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ

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Ｃｅｌｌｓ：

Ｓｅｎｓｏｒｓ

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Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ

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２０１１

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自然杂志第３３卷第６期

诺贝尔奖简介

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１９７３，

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ｔｈｅＤｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ（ＤＣｓ）ａｎｄ

ｐｒｏｖｅｄ

ｉｎｉｔｉａｔｅｔｈｅ

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ｓｉｇｎａＩｓ

ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＳｔｒａｓ．

ｉｎＶｏｌＶｅｄｉｎ

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ｒｅｓｐｏｎｓｅ

ａｎｄｃｏｎｔｒｏＩｔｈｅＴｃｅｌｌａｃｔｉ·

ｖａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓｍａｋｅｓｉｔ

ｐｏｓｓｉｂｌｅ

ｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｅ

ｗａｒｄｓ

ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ

ｓｙｓｔｅｍ

ｔｏｒｅａｃｔ

ｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ，ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ

ｔｈａｔｔｈｅ

ｐｒｏｄｕｃｔ

ｔｈｅ

ｓｅｎｓｉｎｇ

ｏｆ

ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ

ｉｎｆｅｃｔｉＯｎｓｉｎ

ｗａｓ

ｏｆ％“ｗａｓ

ｔｏ·

ｆｍｉｔ

ｆｌｉｅｓ·ａｎｄｉｔｓａｃｔｉＶａｔｉｏｎ

ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ

ｗｈｉｌｅ

ａｖｏｉｄｉｎｇ

ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｔｈｅｓｅ

ａｔｔａｃｋｓｏｗⅡ

ｎｅｃｅｓ鼢ｒｙ

ｆｏｒｔｈｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆｅｆｆｅｃｔｉＶｅ

ｄｅｆｅｎｓｅ；ｌｎ

１９９８，Ｂｒｕｃｅ

ａｔ

ｂｏｄ捧ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ

ｄｉｓｃｏＶｅｒｉｅｓ

ｐｒｏＶｉｄｅ

ｆｕｒｔｈｅｒ

Ａ．Ｂｅｕｔｌｅｒｔｈｅ

Ｓｃｒｉｐｐｓ

ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｄｉｓｃｏＶｅｒｅｄｔｈａｔｔｈｅｌｉ—

ｉｎｓｉｇｈｔｓ

ｉｎｔｏｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉＶａ“ｏｎａｎｄ

ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ

ｏｆｔｈｅｉｍ—

ｍｕｎｅ

ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ

ｗｉＩｌ

ｉｎ

ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｔｈｅ

ｄｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔ

ｏｆｎ０Ｖｅｌｍｅｔｈｏｄｓ

ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ，ａ

ｍｉｃｒｏｂｉａｌ

ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｒｏｄｕｃｔ）ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

ｍｏｕｓｅ

ｈａｄ

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ｉｎｔｈｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅＶｅｒｙ

ｓｉｍｉｌａｒ

ｔｏ

ｔｈｅ丁ｂｆｆ

ｓｅｎｓｏｒ

ｄｉｓｅａｓｅ

ｐｒｅＶｅｎｔｉｏｎ

ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．

ＴｂＵ－ｌｉｋｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ

ｃｅｌｌ，ｉｍｍｕｎｅ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ，

ｉｎ

ｆｒｕｉｔ

ｆｌｉｅｓ，ａｎｄ

ｐｆ０Ｖｅｄ

ｔｈｅＴｏｌｌ—ｌｉｋｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｗａｓｔｈｅ０ｆ

Ｋｅｙ

ｗｏｒｄｓ

ＬＰＳ．ＴｈｅｓｅｄｉｓｃｏＶｅｒｉｅｓ

ｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｍａｍｍａｌｓａｎｄｆｒｕｉｔｆｌｉｅｓ

ａｄＯｐｔ

ｔｈｅｓｉｍｉｌａｒｍｏｌｅｃｕｌｅｓ

ｔｏ

Ｎｏｂｅｌ

ｐｒｉｚｅ

ｉｎ

ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ

ｍｅｄｉｃｉｎｅ

ａｃｔｉＶａｔｅｉｎｎａｔｅ

ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｙ

ｓｈａｒｅｄｔｈｅｈａｌｆｏｆｔｈｅ２０１１ＮｏｂｅｌＰｒｉｚｅｉｎ

Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ

（编辑：方守狮）

（上接第３６３’页）

各专业期刊拒绝其发表申请。一般情

况下，所有的研究工作都会公开发表，

这样有利于进行科学交流，同行们会

阅读他人发表的论文并重复他们的工

作以便从中学习。但是这一次的情况

３

ＳＭＩＲＮｏＶ

ＡＶ，ＴａｒｄｕｎｏＪＡ，Ｅｖ．

很担心一旦这些毒株落入恶人之手，

将可能会被用于制造生物武器。

ＤＡ

Ｄ．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ

２ｂ订ｌｉＯｎ

ｙｅａｒｓ

ｃｏｒｅ

ｃｏｎｄｉｔｉＯｎｓ

ｂＶ

ｏｆ

ｃａ．ａｇｏ

ｄｅｔｅｃｔｅｄ

ｐａｌｅｏｓｅｃｕｌａｒ

ｔｈｅＥａｒｔｈ

ｒｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｃｓ

Ｐｌａｎｅｔａｒｖ

荷兰伊拉兹马斯医学中心病毒学

家荣·费奇（Ｒｏｎ

Ｆｏｕｃｈｉｅｒ）领导的一

ａｎｄＩｎｔｅｒｉｏｒｓ。

２０１１，１８７（３．４）：２２５—２３１．

４

个科研小组发现只要对现有禽流感毒

株进行大约５处改造，便能让其传染

力大大增强。这项研究本身是一项国

际合作研究计划的一部分，其目的是

彻底弄清禽流感病毒Ｈ５Ｎ１的致病机

制。费奇承认这种病毒是“你所能制

造的最危险的病毒之一”，但是与此同

时他也执意要继续研究并发表论文描

述整个制造过程。

ＭｏｏＲＥ

Ｅ

Ｂ，ＭｏＬＩＮＥＲｏ

Ｖ．Ｓｔｒｕｃ—

ｔｕｒａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｓｕＤｅｒｃｏｏｌｅｄ

ｒａｔｅ

有些不同，许多科学家呼吁应当阻止

这种有关禽流感的论文被公开发表。

然而也有持保留意见的人士，认为这

项研究对于医学领域具有重要价值。

探索禽流感病毒的致病机制实属

科学研究的正常范畴，也有益于维护

人类健康，但创造出致病性如此强的

病毒实在让人忧虑。数千年来，人类

与致病微生物的战争从来就没有停止

过，人工制造出来一个“最危险的对

ｗａｔｅｒｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅｃｒｖｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｉｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７９：５０６－

Ｍ，ＨｕｓｓＡＩＮＩ

ＳＡ，

ａ１．

ｆｏｒ

Ｇｒｉｄｃｅｌｌｓ

ｕｓｅ

５０８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅｌ０５８６．

［５］ＧＩｏｃｏＭｏ

ＺＨＥＮＧ

ＨＣＮｌ

Ｊ

Ｌ

Ｆ．ｅｔ

ｃｈａｎｎｅｌｓ

ｓｐａｔｉａｌｓｃａｌｉｎｇ

１．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（５）：１１５９—１１７０．

［６］ＫｗｏＫ

ｓ，ｚＨＡＮＧＹ．ｈ伍ｘ酣ａｒ０釉石ｏ

ａｌｉｐｈａｔｉｃ

ｏｒ髀ｎｉｃ

ｎａｎｏｐ町ｔｉｃｌｅｓ硒ｃａｒｒｉｅｒｓ

ｏｆＩｌＩｌｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉＩｌｆｒａｒｅｄｅｍｉｓｓｉｏｎｆｅａｔｕｒｅｓ

这项研究是两项引发严重争议的

研究工作之一，这些研究让人们对于

科学研究自由，以及对于那些出于改

善人类社会，但是同时也存在被生物

恐怖主义利用风险的研究的监管工作

产生严重分歧。引发争议的另一项研

究也是有关Ｈ５Ｎ１禽流感病毒的，这

项研究是一项国际研究项目，由美国

威斯康星大学和日本东京大学共同进

行。其研究结果和荷兰的费奇小组几

乎同出一辙。目前这两份论文报告都

正在接受美国国家生物安全科学咨询

委员会（ＮＳＡＢＢ）的审查。

［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７９：８０．８３．ｄｏｉ：１０．

１０３８／１１ａｔｕｒｅｌ０５４２．

手”，其负面效果恐怕会远大于正面意

义。作者发表论文详细描述对病毒的

整个改造过程更是会引发一些潜在的

危险。科学探索固然重要，科学家的

社会责任感更是需要谨记于心的。

（２０１１年１１月３０日收到）

［７］ｓ｝Ⅱ三Ｎ

ｓｈｕ－ｚｈｏＩｌｇ，Ｃｒｏｗｌｅｙ

Ｊ

Ｌ，ｗ州Ｇ

Ｙｕｅ，ｅｔ

ａ１．Ｃａ玎ｂｒａｔｉｎ卫ｔｈｅ即ｄ－Ｐｅｒｍｉｌ衄

ｆｒｍ鼹ｅ】【ｔｉｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｃ，２０１１．“：

１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｃ．１２１３４５４．

［８］戳ｕＧＨ

ｍａｋｅｉｔ

Ｒ．Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ

ｒ眦ｔａｔｅ

ｂｅ

ｂｉｒｄｆｌｕｔｏ

ＭＤＲＥ∞ｎｔａ画ｏｕｓ＿ｂＬｎ

ｃ—ｔｉｃｓ

ｃｌ抽ｔｈｅ“ｂｉ０、他ａｐｏｎ，’肌】ｓｔＩ口ｅｐｔ∞删

［１］ＨｕＡＮＧ

ｅｔ

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Ｊ，ＦＥＩＹ

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［ＥＢ／０Ｌ］．［加１１—１１－１８］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．出ｉｌｙ—

Ｌｃ，

ｍ｜ｉｌ．∞．ｕｋ／ｓｃｉｅⅨ娥ｏｃｈ／ａｒ削争ａＸ诌３笛／

Ｓｄｅｍｊｓ乜．ｍｕｔａ协．ｂｉｒ出ｎＬ卜ｍａｋ肛ＭＩ。ＲＢ

ａ１．ＥＶｉｄｅｎｃｅ

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ｏｕｔｅｒ

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Ｅａｒｔｈｔｅｄ

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［Ｊ］．

∞ｎｔａｇｉｏｕｓ－翻ｄｃｓ－出ｒｒ卜蜕ａ嘲附卜ｋｅｐｔ＿辩·

ｃ似．ｈ廿ｌ瞳＃ｉ船ｚｌｆ００Ｇ曲妇ｎ．

Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ

ｔｈｅＳｅｃｒｅｔｓ

ｏｆＮａｔｕｒｅ

ＸＩＡ

Ｒｕ－ｈａｎ

Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７９；５１３—５１６．

ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅｌ０６２１．

［２］ｏｚＡｗＡ

ＲＯＳＥ

Ｈ，ＴＡＫＡＨＡｓＨＴＦ，ＨＩ－

ｏｆ

Ｋ，ｅｔａ１．Ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ

ＦｅｏａｎｄｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎＥａｒｔｈ’ｓ

ｏｕｔ—

尽管ＮｓＡＢＢ本身并没有权力阻

止这些论文的发表，但是它可以要求

ｃｏｒｅ［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３４：７９２－

（编辑：方守狮）

·３２１·

７９４．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２０８２６５．

万方数据

Toll样受体和树突状细胞:免疫激活传感器——2011年诺贝尔生理学或医

学奖简介

作者：

作者单位：

陈赛娟， 王一煌， CHEN Sai-juan， WANG Yi-huang

陈赛娟,CHEN Sai-juan(中国工程院;上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所,医学基因组学国家

重点实验室,上海200025)， 王一煌,WANG Yi-huang(上海交通大学系统生物医学研究院;上海交通大学医学院

附属瑞金医院生物医学研究院,上海200240)

自然杂志

Chinese Journal of Nature

2011,33(6)

刊名：

英文刊名：

年，卷(期)：

HO A;FORNI L;MELCHERS F;WATANABE T

Genetic defect in responsiveness to the B cell mitogen lipopolysaccharide

1977(05)

J;RIBLET R

Genetic control of responses to bacterial lipopolysaccharides in mice.Ⅱ.A gene that influences a

membrane component involved in the activation of bone marrow-derived lymphocytes by lipipolysaccharides 1975(05)

NN R R;LEONG S R;FLAGGS G W

Structure and function of lipopolysaccharide binding protein[外文期刊] 1990(4975)

LSON A

Kicking off adaptive immunity:the discovery of dendritic cells[外文期刊] 2006(07)

GHAM K

Ralph Steinman 2001(10)

AN R M;COHN Z A

Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice.Ⅱ.Functional

properties in vitro[外文期刊] 1974(02)

AN R M;COHN Z A

Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of

logy,quantitation,tissue distribution[外文期刊] 1973(05)

D E

A requirement for two cell types for antibody formation in vitro 1967(808)

TOV R;JANEWAY C Jr

Innate immunity 2000(05)

TOV R;PRESTON-HURLBURT P;JANEWAY C A Jr

A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of

adaptive immunity[外文期刊] 1997(6640)

GREN I

Immunology:Targeting the tolls 2006(5771)

N J;KEITH F J

Drosophila Toll and IL-1 receptor[外文期刊] 1991(6325)

S D;RAMOS R A;TOBIAS P S

CD14,a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein[外

文期刊] 1990(4975)

J;RIBLET R

Genetic control of responses to bacterial lipopolysaccharides in ce for a single gene

that influences mitogenic and immunogenic respones to lipopolysaccharides 1974(05)

R G;WEISS D W

High susceptibility of strain a mice to endotoxin and endotoxin-red blood cell mixtures 1965(03)

C R

Biochemistry of endotoxins[外文期刊] 1990

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Overview of the immune response 2010(2 Suppl 2)

TRERO A;BOY D;MORAN E

Immunotherapy with dendritic cells for cancer[外文期刊] 2008(02)

SY E J;PARKER A E;O'NEILL L A

Targeting Toll-like receptors:emerging therapeutics 2010(04)

R G;STEINMAN R M

Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in

vitro[外文期刊] 1985(03)

AN R M;WITMER M D

Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in

mice[外文期刊] 1978(10)

L R I;DUTTON R W

Immunization of normal mouse spleen cell suspensions in vitro 1966(739)

F

A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection 1957

O;KAWAI T;TAKEDA K

Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1-and IL-18-mediated function

[外文期刊] 1998(01)

H;KAISHO T;TAKEUCHI O

Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling

pathway[外文期刊] 2002(02)

T;ADACHI O;OGAWA T

Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin[外文期刊] 1999(01)

H;TAKEUCHI O;KAWAI T

A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA[外文期刊] 2000(6813)

HI O;KAWAI T;MUHLRADT P F

Dis@ 320 @crimination of bacterial lipoproteins by Toll-like receptor 6[外文期刊]

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HI O;HOSHINO K;KAWAI T

Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive

bacterial cell wall components[外文期刊] 1999(04)

AK A;HE X;SMIRNOVA I

Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene[外文期刊]

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P S;SOLDAU K;ULEVITCH R J

Isolation of a lipopolysaccharide-binding acute phase reactant from rabbit serum[外

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RE B;NICOLAS E;MICHAUT L

The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent

antifungal response in Drosophila adults[外文期刊] 1996(06)

OM Y;KADALAYIL L;SUN S C

Kappa Blike motifs regulate the induction of immune genes in Drosophila 1993(02)

ART J M;MEISTER M;DIMARCQ J L

Insect immunity:developmental and inducible activity of the Drosophila

diptericin promoter 1992(04)

P;HETRU C;DIMARCQ J L;HOFFMANN D

Antimicrobial peptides in insects;structure and function[外文期刊] 1999(4-5)

ON K V;BOKLA L;NUSSLEIN-VOLHARD C

Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo:the

induction of polarity by the Toll gene product 1985(03)

HO A;FORNI L;WATANABE T

Genetic and functional characterization of an antiserum to the lipid A-specific

triggering receptor on murine B lymphocytes 1978(01)

J

Nobel Prize in physiology or medicine:Immunology prize overshadowed by untimely death of awardee 2011(6052)

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