产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌克隆复合群258的分子流行特征

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2024年6月19日发(作者：)

438

中国感染与化疗杂志2019年7月20日第19卷第4期 Chin J Infect Chemother, Jul 2019, Vol. 19, No. 4

·综述·

产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌克隆复合群258的

分子流行特征

刘婧娴

1

， 阿旺穷吉

2

， 刘 瑛

1

关键词： 肺炎克雷伯菌； 克隆复合群； 碳青霉烯酶； 分子流行病学

中图分类号：R378.996 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2019 ) 04-0438-06

DOI: 10.16718/j.1009-7708.2019.04.019

Molecular epidemiology of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae

clonal complex 258

LIU Jingxian, Awangqiongji, LIU Ying. （Department of Laboratory Medicine, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao

Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China）

肺炎克雷伯菌是临床常见的条件致病菌之

一，可引起血流感染、肺炎、尿路感染和中枢神

经系统感染等。肺炎克雷伯菌遗传背景丰富多

样，据巴斯德研究所统计，目前已检出3 000余种

序列型（sequence type，ST）。近年，耐碳青霉

烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant

Klebsiella

pneumoniae

，CRKP）的广泛播散已成为最棘手

的全球性公共卫生问题之一，给人类健康带来

了严重的威胁

[1]

。产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌

（carbapenemase-producing

Klebsiella pneumoniae

，

CPKP）是最常见的CRKP之一。目前在世界范

围内流行的CPKP临床分离株以克隆复合群258

（CC258）最为常见。本文旨在对CPKP的CC258

流行特点作一综 述。

BURST是Feil等

[2]

设计和开发的用于计算亲缘

关系的一种算法，它可以通过简单的计算方法，

构建合理的细菌进化模型，并推演出原始基因型

（founding genotype），该基因型细菌在进化过程

作者单位：1. 上海交通大学医学院附属新华医院检验科，上

海 200092；

2. 西藏阜康医院妇产儿童分院检验科。

第一作者简介： 刘婧娴（1988—），女，博士研究生，主要从事

感染性疾病、细菌耐药机制相关研究。

通信作者：刘瑛，E-mail：liuying01@。

中会衍生出很多非常相近的基因型，这些从一个

原始基因型进化而来、遗传关系密切的基因型统

称为克隆复合群。采用BURST算法对肺炎克雷伯

菌的多位点序列分型（MLST）数据进行分析，

可以发现CC258以ST258型为原始基因型，总共

包含四十余种ST型。通过PubMed检索，CC258

中，CPKP检出的ST型主要包括ST258、ST11、

ST512、ST340、ST437和ST833等类型。

1 CPKP CC258流行特点

ST258型肺炎克雷伯菌是一个克隆杂交体，

其80%基因组来自ST11型，其余20%来自ST442

型肺炎克雷伯菌

[3]

。从2009年开始，有关ST258型

CPKP检出或流行的报道逐渐增多。最初，ST258

型CPKP在欧洲国家，如挪威、瑞典、波兰零星检

出，随后其流行范围迅速扩张，在北欧及地中海

以北的国家陆续检出，目前在美国、意大利、阿

根廷、希腊、巴西、芬兰、波兰、德国等地均出

现过暴发流行

[4-7]

。最新研究数据显示，ST258型肺

炎克雷伯菌持续在北欧、南美洲及北美洲等地占

据优势地位，如希腊、意大利、美国、巴西、阿

根廷等地流行甚广，其次为芬兰、土耳其、匈牙

利等

[8-10]

。我国ST258型CPKP检出相对较少，目前

仅在江西省南昌市、香港地区、台湾地区分离到

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少数ST258型CPKP临床分离株

[11-13]

。

与ST258密切相关的序列型是ST11，该序列

型与ST258相比只有一个管家基因（

tonB

）存在

差异，同属CC258，两者亲缘关系较近。最初，

在匈牙利、韩国、捷克等国家曾出现过产超广谱

β

内酰胺酶（ESBL）或AmpC酶的ST11型肺炎克雷

伯菌流行

[14-16]

。2011年，Qi等

[17]

对中国五个省市

的CRKP菌株进行分析，发现我国流行的CPKP以

ST11型为主。此后，有关该克隆株CPKP的报道迅

速增加，但是不同国家和地区检出的ST11克隆株

所携带的碳青霉烯酶基因有所差异

[18-19]

。目前该

克隆株在欧洲、亚洲、非洲、美洲均存在播散，

其流行范围几乎遍布全球，中国是其流行“重灾

区”，在沿海及中部地区省市流行较为广泛，目

前黑龙江、吉林、辽宁、北京、河北、河南、安

徽、江苏、上海、浙江、湖北、湖南、江西、四

川、重庆、福建、广东、广西、云南、香港、台

湾等省市均报道有ST11型CPKP检出

[20-22]

。

ST512与ST258克隆株相比，仅管家基因

gapA

存在差异。早在2006年，耶路撒冷地区曾检出

ST512型CPKP

[23]

。2013年开始，该克隆株在意大

利暴发流行的报道逐渐增多，其流行范围也进一

步扩张至意大利周边国家如捷克、西班牙、德国

等

[24-27]

。近年，在加拿大、澳大利亚、阿根廷、哥

伦比亚、比利时、波兰等国家以及中国台湾地区

也相继检出该克隆株

[28-33]

。

在CC258中，ST340是一种新兴的克隆类型。

虽然ST340型 CPKP迄今为止尚未出现过大规模

暴发流行，但是其与NDM基因在肠杆菌科细菌中

的传播可能存在密切联系，因此也受到一定的关

注。该克隆株的主要流行区域集中在亚洲地区，

目前在泰国、印度、阿曼、韩国、中国、斯里兰

卡、也门等国家均有检出，其中泰国流行情况较

为严重

[34-39]

。此外，亦有个别欧美国家曾检出过

ST340型CPKP，如希腊、加拿大、巴西、秘鲁、

西班牙等

[6，40-41]

。Peirano等

[40]

报道，最初在加拿大

发现的ST340型CPKP感染患者有印度旅行及就医

史，因此推测这些菌株可能来源于印度。

ST437型CPKP的流行范围相对较为局限。

Seki等

[42]

通过对2006－2009年巴西五个地区分离

到的CRKP进行调查研究发现ST437型为主要流行

株，之后的研究报道也显示该克隆株主要在巴西

流行播散。此外，该克隆株在希腊曾出现过短暂

的流行，在阿曼、加拿大、塞尔维亚、西班牙、

斯里兰卡和中国也曾有零星检出

[43-45]

。

目前，仅意大利、委内瑞拉和以色列等国家

有ST833型CPKP检出的相关报道

[46-47]

。一项调查

研究显示，2014年4－7月委内瑞拉某医院共检出

19株CPKP，所有菌株均为ST833型

[47]

。随后，在

意大利里雅斯特医院1例来自委内瑞拉的儿童患者

血培养标本中检出ST833型CPKP，提示该菌株可

能来源于委内瑞拉。但是，之后再无该克隆株暴

发流行的相关报道。

2 CPKP CC258产碳青霉烯酶情况

促使CPKP型CC258在全球范围内迅速播散

的内在原因一直是研究者感兴趣的问题之一。

Chmelnitsky等

[48]

发现CC258携带多种与细菌的运

动、分泌、DNA重组和修复有关的独特基因，

使该克隆株在进化过程中具有明显的优势，同时

具有广泛传播的能力。近年，也有学者提出，

ST11型等广泛流行的CPKP中存在干扰限制修饰

（restriction and modification，RM）系统和毒素-抗

毒素系统等，从而有助于耐药质粒的传播

[49-50]

。而

耐药基因高效水平转移是公认的促进CPKP克隆株

广泛播散的重要原因。综合文献报道发现，CPKP

CC258对碳青霉烯类耐药的机制以产碳青霉烯酶为

主，不同ST型克隆株所携带的耐药基因类型以及

与水平转移有关的转座元件亦有所不同。

虽然ST258型CPKP流行范围非常之广，但是

其所携带的碳青霉烯酶基因类型非常有限。2008

年Hidalgo-Grass等

[51]

曾从1例耶路撒冷汉德森-希

伯来大学医学中心住院患者肛门拭子标本中分离

到携带KPC-9基因的ST258型CPKP，KPC-9基因

位于Tn4401a转座子上，其所在的质粒与pKpQIL

并无明显差异。Castanheira等

[52]

曾从1例接受造血

干细胞移植患者的肾造瘘口引流的尿液标本中分

离到1株同时携带KPC-2和VIM-4基因的ST258型

CPKP。该菌株的KPC基因和VIM基因位于两个完

全不同的质粒上，KPC基因被嵌入一个上游缺失

99 bp序列的Tn4401a 转座元件，位于一个大小约

120 kb的IncA / C质粒上，而VIM基因则位于一个

大小约190 kb的IncFII质粒上，其上游存在整合子

IntI1。除此之外，目前分离到的ST258型CPKP绝

大多数均携带KPC-2或KPC-3基因。Peirano等

[53]

对全球ST258型肺炎克雷伯菌的菌株进行全基因

组测序，发现该克隆株有2个不同的遗传片段（I

和II），该克隆株主要与携带

bla

KPC

密切相关，其

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中ST258-I携带

bla

KPC-2

，ST258-II携带

bla

KPC-3

。综

合文献报道，ST258型CPKP所携带的KPC基因

多数位于Tn4401a转座子上，其次为Tn4401以及

Tn4401b。

ST11型CPKP所携带的碳青霉烯酶基因种类

多种多样，包括A类、B类以及D类等十余种碳青

霉烯酶基因（见表1），其中以KPC-2最为常见，

OXA-48和NDM-1次之。此外，同一株ST11型

CPKP同时携带多种碳青霉烯酶基因的情况也不少

见

[54-55]

。该类型菌株所携带的KPC-2基因也绝大部

分位于Tn4401a转座子上。韩国、巴西等地检出的

ST11型CPKP，其KPC-2基因周围环境相对较多样

化，部分KPC-2基因也存在于Tn4401b或Tn4401c

上

[56-57]

。中国检出的ST11型CPKP绝大多数均携带

KPC-2，但是KPC-2基因的周围环境多数以Tn1721

为基础

[58]

。ST11型CPKP中的NDM-1基因多位于

IncF质粒上，其播散可能与插入序列ISAba125有

关

[59]

。该类型菌株所携带的OXA-48基因则多数位

于IncL/M质粒上，OXA-48基因的周围环境则多以

Tn1999为基础。突尼斯曾分离到1株携带OXA-204

的ST11型肺炎克雷伯菌，该菌的OXA-204基因位

于一个类似Tn 2016的转座子上。携带VIM基因的

ST11型CPKP多分布在欧洲国家，如西班牙、捷

克、匈牙利等

[60]

。而携带IMP基因的ST11型CPKP

则多在中国台湾地区检出

[61]

。

表1 CC258 CPKP所携带的碳青霉烯酶基因类型及其分布情况

ST型

ST258

碳青霉烯酶基因

KPC-2、KPC-3、KPC-9、VIM-4

分布 (国家/地区)

匈牙利、 希腊、巴西、巴巴多斯、波兰、西班牙、 美国、德国、中国、

中国台湾地区、保加利亚、 荷兰、库腊索岛、韩国、俄罗斯、墨西哥、

捷克共和国、 瑞典、挪威、爱尔兰、法国、乌拉圭

参考文献

[4-13， 51-53]

ST11KPC-2、KPC-3、KPC-4、NDM-1、

VIM-1、VIM-4、IMP-8、OXA-9、

OXA-48、OXA-162、OXA-163、

OXA-181、OXA-204

KPC-3、KPC-2、OXA-48

KPC-2、NDM-1 、NDM-5、IMP-

14a、IMP-26、VIM-1、OXA-181

KPC-2、NDM-1、NDM-7、OXA-

48、OXA-245、OXA-181

KPC-2、VIM-2

中国、匈牙利、伊朗、 阿曼、巴西、 西班牙、波兰、土耳其、保加利亚、

[14-22， 54-61]

葡萄牙、突尼斯、希腊、捷克共和国、中国台湾地区、泰国、新加坡、

韩国、日本、埃及、乌克兰、库腊索岛、澳大利亚、利比亚、德国、

约旦

哥伦比亚、加拿大、澳大利亚、捷克共和国、以色列、阿根廷、比利时、

波兰、德国、中国台湾地区

[23-33， 62]ST512

ST340

ST437

ST833

韩国、阿曼、塞尔维亚、 斯里兰卡、以色列、 也门、中国、泰国、秘鲁、

[6， 34-41， 63-64]

印度、俄罗斯、加拿大、澳大利亚、希腊、巴西、意大利、西班牙

巴西、以色列、塞尔维亚、阿曼、加拿大、希腊、西班牙、中国、

斯里兰卡

意大利、委内瑞拉、以色列

[42-45， 65]

[46-47]

根据目前报道，绝大多数ST512型CPKP携带

KPC-3基因，KPC-3基因多位于FIIk质粒上，基因

周围环境也以Tn4401a为主。目前仅在意大利及哥

伦比亚地区检出过少量携带KPC-2基因的ST512型

CPKP。意大利热那亚加列拉医院的一项调查研究

显示，该医院最主要的CPKP流行株为ST512型，

其中98%菌株携带KPC-3基因，仅2%携带KPC-2基

因

[62]

。Ocampo等

[31]

对2012年6月－2014年6月哥伦

比亚5所医院分离到的CRKP进行研究，仅发现1株

携带KPC-2基因的ST512型菌株。

ST340型CPKP的流行规模不大，但是该菌株

所携带的碳青霉烯酶基因却非常丰富。目前从该

克隆株检测到的基因类型包括KPC-2、NDM-1、

NDM-5、IMP-14a、IMP-26、VIM-1、OXA-181

等，其中以NDM-1最为多见，其次为KPC-2（见

表1）。韩国、也门、加拿大、俄罗斯、斯里兰

卡等地均曾分离到产NDM-1酶的ST340型CPKP，

而希腊、巴西、中国、秘鲁等地分离的ST340型

CPKP则以携带KPC-2基因为主。虽然ST340型

CRKP在泰国检出率较高，但菌株的耐药机制多为

产ESBL或AmpC酶合并外膜蛋白表达异常，仅少

数菌株产IMP-14a酶

[39]

。目前IMP-26阳性的ST340

型CPKP仅在澳大利亚检出，NDM-5阳性的菌株则

仅在西班牙有报道

[63-64]

。

目前从ST437型CPKP中检出的碳青霉烯酶

基因包括KPC-2、NDM-1、NDM-7、OXA-48和

OXA-245等。巴西、中国、以色列、希腊检出

的该类型菌株均产KPC-2酶，KPC-2基因多位于

Tn4401 b转座子上。也门和加拿大等地曾检出产

NDM-1酶菌株，西班牙曾出现过产NDM-7酶菌株

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的小规模流行。Oteo等

[65]

发现1株分离自西班牙

马拉加地区的ST437型CPKP携带OXA-245基因。

Novovi

ć

等

[43]

在塞尔维亚分离到1株耐多黏菌素且

产OXA-48酶的ST437型CPKP。Zhu等

[45]

最近在斯

里兰卡一所教学医院分离到2株携带OXA-181基因

的ST437型CPKP。

委内瑞拉所检出的ST833型CPKP均同时携

带KPC-2和VIM-2基因，其中KPC-2基因位于

Tn4401b转座子上

[47]

。意大利和以色列分离到的

ST833型CPKP均仅携带KPC-2基因，前者的KPC

基因位于ColE1质粒上，后者则位于100 kb左右含

FIIk和FIBk复制子的质粒上

[46]

。

3 总结

CPKP在全球范围内广泛流行归因于CC258的

成功传播，尤其是ST258型和ST11型菌株。ST258

克隆株的遗传背景相对较为保守，在流行过程中

进化相对较为缓慢。而ST11型克隆株则像一个耐

药基因的储存库，在流行范围不断扩张的同时，

其携带的耐药基因种类也呈现明显的多样化特

点，值得注意的是，我国流行的CPKP绝大多数

为该克隆类型，因此，临床检出此类菌株时，应

引起足够重视，加强医院感染控制措施和监测工

作。虽然，目前ST512、ST340以及ST437等类型

尚未引起大规模的暴发流行，但是其检出范围有

不断扩大的趋势，也应引起足够重视。

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收稿日期：2018-10-23 修回日期：2019-02-12

本文标签： 基因流行青霉检出烯酶