狼疮性肾炎临床指南

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2024年1月22日发(作者：)

狼疮性肾炎

【概述】

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）严重的并发症，约 50-70%的

SLE 患者临床上有肾脏受累，肾活检显示几乎所有的 SLE 均有病理学改变，是

我国肾活检研究中常见的继发性肾小球疾病之一，高发于育龄期女性。

【临床表现】

1、肾脏表现

狼疮性肾炎临床表现差异大，可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿、高血压，也可表现为肾病综合征、急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征等。部分患者还会出现白细胞尿和管型尿。血尿、白细胞尿和管型尿的多少一定程度上反映肾脏病变的活动性。少数患者还出现肾小管功能障碍，表现为肾小管酸中毒及钾代谢紊乱。

2、肾外表现

（1）全身症状：活动期患者多有发热、全身不适、乏力、纳差和消瘦等全身症状。

（2）皮肤与粘膜：面部蝶形红斑、盘状红斑、口腔溃疡、光敏感、脱发、雷诺现象、网状青斑、肢端血管炎等。

（3）肌肉关节：肌痛、肌无力、肌炎、关节炎、关节痛等。

（4）浆膜炎：胸膜炎、心包炎。

（5）血液系统：溶血性贫血、白细胞和（或）血小板减少，淋巴结炎。

（6）神经系统：持续性偏头痛、性格改变、认知障碍、舞蹈病、神经麻痹、脑血管意外、昏迷、癫痫发作等。

（7）其他：可累及心血管（心肌损害、心律失常、心绞痛、心内膜炎等）、肺（间质性肺炎、肺血管炎、肺动脉高血压等）、消化系统（食欲减退、腹痛、 腹水、肝酶升高、脾脏肿大等），可出现口干、眼干、视网膜血管炎、反复流产、

血栓形成。

【病理分型】

狼疮性肾炎的病理分型经历多次演变，目前临床上普遍沿用 2004 年提出的

ISN/RPS（国际肾脏病学会/肾脏病理学会）病理分型：Ⅰ型轻微系膜性 LN；

Ⅱ型系膜增生性 LN；Ⅲ型局灶增生性 LN；Ⅳ型弥漫增生性 LN；Ⅴ膜型 LN；

Ⅵ硬化型 LN。

狼疮肾炎病理类型与治疗方案

I型

II型

狼疮足细胞病

ID型和IV型

皿+V型和W+V型

V型

VI型

狼疮TMA

激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动

激素，或激素联合免疫抑制剂

激素,或激素+MMF或CNI

MMF,IV-CYC,或多靶点

多靶点、CNI,或MMF

多靶点，或CNI,或TW

激素，或激素联合免疫抑制剂控制肾外活动

如肾功能损伤严重,IV-CYC联合血浆置换或双重血浆置换

激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动

MMF,或 AZA

MMF,或 CNI

MMF,或多靶点

多靶点，或MMF

MMF,或 AZA

激素

MMF,或多靶点，或AZA

注:TMA :血栓性微血管病;MMF ：吗替麦考酚酯;CNI：神经钙调蛋白抑制剂；IV-CYC ：静脉注射环磷酰胺;TW ：雷公藤多昔:AZA:硫哩喋吟

修订的美国国立卫生研究院关于狼疮性肾炎活动和慢性化指数评分系统

【诊断依据】

系统性红斑狼疮的诊断标准：2012 年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC制定的诊断标准，无需同时符合，患者必须满足至少 4 项诊断标准，其中包括至少1项临床诊断标准和至少1项免疫学诊断标准，或患者经肾活检证实为狼疮性肾炎伴抗核抗体或抗 ds-DNA 阳性。

临床诊断标准

1、 急性皮肤狼疮

颧部红斑（不包括颧部盘状红斑）、大疱型皮疹、中毒性表皮坏死松解症、斑丘疹样皮疹、光敏感皮疹，排除皮肌炎（或）亚急性皮肤狼疮（非硬化性银屑病样损伤和（或）环形多环形损伤，缓解后不留疤痕，偶有炎症后色素异常沉着或毛细血管扩张）。

2、慢性皮肤狼疮

典型的盘状红斑、局灶性（颈部以上）、广泛性（颈部以上和以下）增生型（疣状）皮疹、脂膜炎（深层脂膜炎型）、黏膜疹、肿胀型 皮疹、冻疮样皮疹、盘状红斑/覆有扁平苔藓。

3、口腔溃疡

上颚、颊部、舌或鼻溃疡，排除其他原因，如血管炎、白塞病、感染（疱疹病毒）、炎症性肠病、反应性关节炎以及酸性食物所致。

4、非瘢痕性脱发

广泛的发质变细或脆弱伴断发，排除其他原因（如斑秃、药物、铁缺乏、雄激素性脱发）。

5、累及≥2个关节的滑膜炎

以肿胀或渗出为特征，（或）≥2个关节疼痛伴至少30 分钟的晨僵。

6、浆膜炎

典型的胸膜疼痛>1天、或胸膜渗出、或胸膜摩擦音、典型的心包疼痛（卧位疼痛，前倾坐位时加重）＞1天，（或）心包渗出、（或）心包摩擦音、（或）心电图证实心包炎，排除其他原因，如感染、尿毒症、Dressler's心包炎。

7、肾脏损害

尿蛋白与肌酐比值（或24h尿蛋白）＞500mg/24h，或红细胞管型。

8、神经系统损害

癫痫、精神病、多发性单神经炎，排除其他原因（如原发性血管炎）、脊髓炎、周围神经病变或颅神经病变、排除其他原因（如原发性血管炎、感染、糖尿病）、急性意识模糊，排除其他原因，包括毒性/代谢性因素、尿毒症、药物。

9、溶血性贫血

10、白细胞减少

＜4×109

/L至少一次，排除其他原因（如Felty’S综合征、药物和门脉高压），或淋巴细胞减少（＜1×109

/L至少一次），排除其他原因（如皮质激素、药物和感染）。

11、血小板减少

＜100×109

/L至少一次，排除其他原因，如药物、门脉高压和血栓性血小板减少性紫癜。

免疫学诊断标准

1、ANA水平超过实验室参考值；

2、抗ds-DNA水平超过实验室参考值（或用ELISA法>2倍参考值）；

3、抗Sm抗体阳性；

4、抗磷脂抗体阳性；

符合以下任一项即可：狼疮抗凝物阳性、快速血浆反应素试验假阳性、抗心磷脂抗体水平中或高滴度升高（IgA、IgG或IgM）、抗β2糖蛋白l抗体阳性（IgA、lgG或IgM）。

5、低补体

低C3、低C4、低CH50 。

6、直接抗人球蛋白

试验阳性

排除溶血性贫血

狼疮性肾炎的诊断标准：蛋白尿持续＞0.5g/d 或定性大于3+，和（或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。有研究推荐，单次尿总蛋白与肌酐比＞50mg/mmol 可以替代24h 尿蛋白定量；活动性尿沉渣（除外尿感>5 个红细胞/高倍镜视野，＞5 个白细胞/高倍镜视野）可以替代细胞管型。LN 的最佳诊断标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。

【治疗】

参考2012年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）狼疮肾炎治疗指南和2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对系统性红斑狼疮治疗推荐更新意见。

（一）治疗目标

治疗目标为无药完全缓解（停用激素和免疫抑制剂，保持无疾病活动状态）和低疾病活动度。低疾病活动度是指使用抗疟药治疗时 SLEDAI 评分≤3；或使用糖皮质激素≤7.5mg/d 和/或泼尼松及耐受良好的免疫抑制剂时，SLEDAI 评分≤4。LN 治疗的最终目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。应尽量达到完全缓解，即尿总蛋白与肌酐比＜50mg/mmol（尿蛋白＜0.5g/d），且肾功能正常或接近正常（GFR 在正常范围±10％以内）。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50％和肾功能正常或接近正常。

治疗目标最好在治疗开始后6个月内达到，最迟不能超过12个月。治疗 12-24

个月后应该达到肾脏完全缓解的目标，即24 h尿蛋白＜500 mg，Scr 升高值小

于基础值的10%。在监测肾脏治疗反应过程中，治疗后尿蛋白降低（＜0.8 g/d）

比残余镜下或肉眼血尿更为重要。

（二）支持治疗

1、控制高血压和高脂血症

血低密度脂蛋白＞2.6mmol/L（100mg/dL）时，推荐使用他汀类药物。当患者24h尿蛋白含量≥0.5g，或尿蛋白肌酐比＞50mg/mmol，或有高血压时，应使用ACEI或ARB，并控制血压在130/80mmHg以下。

2、根据病情补充白蛋白和间断利尿。

3、抗凝治疗，白蛋白＜20g/L或抗磷脂抗体综合征患者需抗凝治疗。

4、对狼疮肾外表现应予重视，如狼疮脑需强化免疫治疗。

（三）免疫抑制剂

狼疮治疗可分两阶段进行，ACR称为诱导缓解和维持缓解，EULAR则命名为初始治疗和后续治疗。常用药物：糖皮质激素、羟氯喹、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、嘧啶合成抑制剂来氟米特，以及雷公藤制剂、青藤碱制剂等中医中药治疗。

1、羟氯喹（HCQ）

用于除有禁忌症的全部 SLE 患者。羟氯喹可减少肾病复发，降低心血管事件，改善预后被推荐作为 LN 的基础治疗（每日最大剂量 6-6.5mg/kg/d），每半年做眼底和心电图检查。视网膜异常改变的主要危险因素包括治疗时间、剂量、

慢性肾病及既往合并视网膜或黄斑病变。有研究显示羟氯喹 5mg/kg/d 时不良反

应轻微，但临床疗效仍需进一步验证。新型抗疟药奎纳克林可用于治疗有皮肤

症状及羟氯喹诱导的视网膜毒性患者。

2、糖皮质激素

糖皮质激素可以快速抑制机体的免疫状态和减轻临床症状，是SLE 诱导缓解期最为常用的药物之一，但是SLE中长期治疗应该将激素减量至强的松≤ 7.5 mg 或相当剂量的其他糖皮质激素，并尽可能逐渐停用激素。长期应用大剂量糖皮质激素治疗可引起较多不良反应，例如：骨质疏松、代谢异常及不可逆性器官损伤等。当糖皮质激素维持治疗剂量＞7.5 mg/d 时，其不良反应发生率会显著升高，也有研究认为激素并无安全剂量，因此，治疗激素SLE 的使用原则是在维持病情缓解的情况下，尽可能减少激素用量。为此，推荐两种糖皮质激素使用方法：①静脉脉冲式使用不同剂量甲泼尼龙（治疗剂量与疾病严重程度和体重有关），大剂量静脉滴注甲泼尼龙（通常为250-1000 mg/d，连用3天），常用于排除感染后的急性和/或严重器官功能受累的患者，该用药方法利用了糖皮质激素的非基因组效应，有利于降低激素的口服起始剂量和快速减量；②对于有脏器损害的患者，应适时加用免疫抑制剂治疗，旨在诱导疾病缓解并减少激素用量。早期联合应用免疫抑制剂有利于激素减量并最终停用。

3、霉酚酸酯（吗替麦考酚酯，MMF）

MMF对伴有或不伴有肾脏病变的SLE患者（不包含狼疮的神经精神疾病）均

有较好的临床疗效，属于强效免疫抑制剂。肾脏外SLE 临床研究发现，MMF肠溶片在达到完全缓解及减低疾病复发方面的临床疗效均优于硫唑嘌呤，缺点是它具有致畸性，限制了其在育龄期非肾脏累及SLE妇女中的应用，在计划妊娠前需要停药6 周以上，而且其医疗费用明显高于硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。近年来，较多研究报告吗替麦考酚酯联合环孢素A 或他克莫司治疗难治性狼疮肾炎的疗效确切，且患者的耐受性良好，这为狼疮肾炎的多靶点治疗奠定了良好的基础。

4、环磷酰胺（CTX）

环磷酰胺主要用于治疗伴有严重器官受累的患者，尤其是累及肾脏、心、肺及神经精神系统的SLE 患者，非主要器官受累的患者一般仅作为难治性患者的挽救治疗。另外，基于环磷酰胺具有性腺毒性反应，故应谨慎用于育龄期男性和女性

SLE 患者。绝经前的SLE 患者，建议联合应用促性腺激素释放激素类似药物，以减轻卵巢储备消耗，对于计划妊娠的SLE患者，治疗前应向患者推荐和介绍冷冻卵子治疗信息，供患者做出正确选择。另外，也应该考虑到环磷酰胺治疗的其他危险因素，例如：发生肿瘤和感染的风险。

5、甲氨蝶呤（MTX）和硫唑嘌呤（AZA）

甲氨蝶呤较硫唑嘌呤作用更强，硫唑嘌呤可用于治疗有生育计划的患者，适用于维持缓解阶段的治疗。

6、生物制剂

目前，已有证据表明针对B细胞的靶向治疗在SLE患者中的疗效显著。伴有肾脏外受累的SLE患者，在予以一线治疗方案（泼尼松＋羟氯喹，泼尼松＋羟氯喹＋免疫抑制剂）治疗后，症状控制不佳（疾病活动持续或疾病频繁复发），或糖皮质激素无法减量至可接受剂量（≤ 7.5 mg/d）时，可考虑予以贝利木单抗治疗。临床上发现高疾病活动度（SLEDAI＞10）、泼尼松剂量＞7.5mg/d、血清学活动（低C3、C4，高ds-DNA 滴度）的患者，其对贝利木单抗治疗的反应较好，尤其是对于具有皮肤症状、骨骼肌肉症状及血清学异常改变的患者，其疗效更佳。利妥昔单抗目前仅用于临床研究，主要用于治疗其他免疫抑制剂和/ 或贝利木单

抗反应不佳，或有治疗禁忌的严重肾脏受累、肾外受累的SLE 患者。利妥昔单抗对狼疮导致的血小板减少或特发性免疫性血小板减少性紫癜有效，但一般不作为一线治疗用药，常用于至少应有1种以上免疫抑制剂治疗失败或疾病复发时的治疗中。在狼疮肾炎患者中，利妥昔单抗常用于一线治疗失败（环磷酰胺、吗替麦考酚酯）或疾病复发时的治疗。

（四）LN的分型治疗

Ⅰ型 LN

Ⅰ型 LN 的治疗主要是根据肾外狼疮的临床表现来决定，ACR 推荐Ⅰ型 LN

患者一般不需要免疫抑制剂治疗。对于出现电镜足细胞病（微小病变）或间质性

肾炎的Ⅰ型 LN 患者，也可考虑单用小剂量糖皮质激素或与免疫抑制剂联合治疗。

Ⅱ型 LN

ACR 推荐Ⅱ型 LN 患者一般不需要免疫抑制剂治疗。EULAR 认为尿蛋白＞

1g/d 的Ⅱ型 LN 患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素（泼尼松

0.25-0.5mg/kg/d）或联合应用硫唑嘌呤（AZA）1-2 mg/kg/d。

Ⅲ型 LN 和Ⅳ型 LN

ACR推荐所有Ⅲ型和Ⅳ型LN的诱导缓解期均可予0.5-1g/d的大剂量激素冲击治疗3天，之后泼尼松0.5-1mg/kg/d治疗，几周后逐渐减量至最小有效维持量。同时选择CTX或MMF治疗，CTX剂量可采用500-1000mg/m2体表面积，每月1次静脉输注，共6个月；或500mg，每2周1次静脉输注，共12次。MMF 2g/d，治疗6个月。6个月后评估疗效，如病情改善，则可改为MMF 1-2g/d或AZA 2

mg/kg/d维持治疗。如病情未改善，则可行第2轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将CTX及MMF方案互换，剂量同上，再治疗6个月；如仍未缓解，可考虑应用利妥昔（抗CD20）单抗、贝利木单抗或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素Ａ或他克莫司等）等二线治疗方案。

与ACR观点不同，EULAR建议可先给予Ⅲ型和Ⅳ型LN患者甲泼尼500-750mg/d治疗3天，之后序贯泼尼松0.5mg/kg/d共4周，在之后的4-6个月期间，将激素用量减至≤10mg/d维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至0.7-1mg/kg/d，前3个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。EULAR主要针对

欧洲白种人。在部分有不良预后因素（如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）的患者，可加大CTX使用剂量，如静脉用750-1000mg/m²体表面积共6个月或口服2-2.5mg/kg/d共3个月。如无上述预后不良因素，ZA 2mg/kg/d也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。经初始治疗6个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段，可改为MMF2g/d。

或AZA2mg/kg/d联合小剂量泼尼松5-7.5mg/d治疗，维持至少3年。随后如病情持 续稳定，可首先考虑停用激素。对于初始治疗无改善者，可将MMF和CTX方案互换，或直接给予利妥昔单抗。

Ⅴ型 LN

对于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治疗推荐与单纯的Ⅲ型或Ⅳ型一致。对于单纯的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致认为诱导缓解治疗首选MMF2-3g/d+泼尼松

0.5-1g/kg/d，6个月后如改善则改用MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d维持治疗，如无改善改用CTX、钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。

Ⅵ型 LN

以肾脏替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。EULAR提及了替代治疗方式的选择：仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以避免增加感染发生率；而对于抗磷脂抗体阳性的患者，如采取血液透析应警惕血管通路血栓形成。另外，如考虑行肾移植术，需选择患者狼疮活动度在较低水平至少36个月的时机进行。

（五）LN与妊娠

病情控制稳定的患者，如尿蛋白肌酐比＜50mg/mmol持续6个月，同时GFR ＞50ml/min，且用药限于小剂量泼尼松、HCQ、AZA和（或）钙调磷酸酶抑制剂者，可允许尝试妊娠。妊娠期间，患者每4周随1次，每次随诊需由风湿免疫

科医师和产科医师共同完成。ACR推荐对有生育要求的患者尽量选择MMF治

疗，因为大剂量的CTX可能导致患者停经和不孕，但MMF也有致畸作用（美国食品药品管理局分级为D级），医师在处方MMF 前应确认患者未怀孕，且怀孕前至少提前6周停止药物治疗。妊娠期间如病情稳定，则无需特殊治疗；如病情轻度活动，可加用HCQ200-300mg/d；如病情活动，则需用糖皮质激素，但应避免使用地塞米松、倍他米松等可通过胎盘的药物， 必要时加用AZA2mg/kg/d治疗。EULAR提出，如病情仍无法控制，可供选择的药物还包括钙调磷酸酶抑制剂、静脉用免疫球蛋白，或免疫吸附及血浆置换等。

（六）肾脏受累高危狼疮

在肾脏受累高危狼疮患者中，例如：男性、青少年期发病、血清学活动（anti-C1q

抗体阳性）等，密切观察，至少每3个月1次，以早期发现患者肾脏受累征象。若肾穿刺证实为狼疮肾炎者，予以规范初始，诱导缓解治疗，后续还应予以更长期的维持治疗。该类患者诱导缓解期免疫抑制剂治疗可选择MMF和CTX，其中美国方案和欧洲方案中CTX治疗剂量具有相似的临床疗效，而低剂量CTX（欧洲狼疮方案）的安全性上优于高剂量CTX方案。近年发现MMF及高剂量CTX可用于有终末期肾脏病高风险的严重狼疮肾炎（低肾小球滤过，组织学见纤维蛋白样坏死或纤维性新月体，或肾小管萎缩/ 间质纤维化）。早期尿蛋白显著下降（治疗6个月后≤1 g/d，或治疗12个月后≤ 0.8 g/d）是肾脏长期预后良好的预测指标。本病维持治疗药物选择取决于诱导缓解期所用治疗药物及患者的临床特点，包含年龄、种族及生育意愿等，目前常用药物有甲氨蝶呤、来氟米特及环孢素等，小剂量MMF或AZA也可用于本病维持治疗，而且前者治疗后的复发率更低。在难治性或复发性肾脏受累的SLE 患者中，可考虑予以利妥昔单抗治疗。

另外，自EULAR 于2012 年发布狼疮肾炎治疗推荐至今，已经发表了数个关于单独使用或多靶点（他克莫司联合吗替麦考酚酯）CNIs 治疗增生性狼疮肾炎的临床研究，且研究结果均表明治疗方法有效，患者耐受性良好。但是以上研究多为亚洲人群，且随访时间较短，故需要多种族人群及更长随访时间的进一步研究验证。目前，CNIs 作为具有预后不良因素的膜性肾病性狼疮肾炎的二线治疗用药，预后不良因素包括足细胞病变、标准治疗3-6个月后仍持续存在肾病综合征，在后一种情况中，CNIs 可单独应用或与吗替麦考酚酯联合应用。该推荐建议治

疗过程中监测Scr及CNIs 血药浓度，旨在早期发现药物毒性及降低不良反应发生率。

（七）随诊和预后

活动性LN在治疗期间应规律随诊，初治或复发2-4个月内应2-4周随诊１次，

之后根据治疗反应调整随诊间隔。每次随诊需监测体重、血压、血肌酐、白蛋

白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、补体、抗双链DNA、抗磷脂抗体、血脂等。其中

血肌酐（或GFR）、尿蛋白、血红蛋白和血压是LN长期预后的预测因素。每3-6个月全面评估全身狼疮活动度。如病情恶化或对免疫抑制剂及生物制剂应答欠佳（尿蛋白降低＜50％，持续蛋白尿超过1年或GFR恶化等），以及疾病复发，都可考虑重复肾脏穿刺，明确是否有组织学进展或变化，以指导下一步治疗和预后。

参考《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南2019》

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